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亚硒酸钠诱导人急性早幼粒细胞白血病细胞株NB4细胞凋亡机制的研究

左路  
【摘要】:急性早幼粒细胞白血病(APL)是一种特殊的急性髓性白血病亚型,具有特征性的t(15;17)染色体易位并表达PML-RARα融合蛋白。我国学者创用全反式维甲酸(ATRA)和三氧化二砷(As_2O_3)分别通过诱导细胞分化和凋亡的作用达到完全缓解,是举世瞩目的白血病药物治疗的里程碑,但是两者的长期疗效仍有不足。因此国内外都在致力于寻找新的、特别是针对于治疗后复发或耐药的APL病人的治疗手段。最近的研究发现早幼粒细胞白血病细胞株NB4细胞内还原型谷胱甘肽的含量以及抗氧化酶的活性均处于低水平,而As_2O_3诱导NB4细胞凋亡的机制可能与诱导产生活性氧(ROS)有关。本研究试图观察另一种能诱生ROS的化合物——亚硒酸钠(Na_2SeO_3)——对NB4细胞凋亡和分化的影响,探讨其作用机制以及ATRA对其作用的影响,并比较Na_2SeO_3与As_2O_3诱导细胞凋亡机制的异同以及两者对正常骨髓造血前体细胞的影响。 方法和结果: 1.用Trypan Blue染色和MTT方法证实Na_2SeO_3(≥5.0μmol/L)能够抑制NB4细胞的生长及存活;NB4细胞经Na_2SeO_3处理后形态学上出现凋亡细胞的特征性改变;琼脂糖凝胶电泳可见DNA梯状带型;用TdT介导的FITC-dUTP末端标记法和PI标记DNA法经流式细胞仪(FCM)分析均证实存在DNA片段化;但以ATRA作为阳性对照,FCM分析未证实Na_2SeO_3能使分化抗原CD11b的表达增加; 2.NB4细胞经Na_2SeO_3处理后,PI/Rh123-FCM检测显示线粒体膜电位(ΔΨm)在早期即出现改变;比色法显示Caspase-3被激活;Western blotting显示Caspase-3降解,抗凋亡蛋白Bcl-2裂解;此过程可被Caspase-3的选择性抑制剂Ac-DEVD-CHO阻断; 3.ATRA与Na_2SeO_3联合应用可显著增强Na_2SeO_3诱导凋亡的活性; 4.Lucigenin相关的化学发光法证实经Na_2SeO_3处理后NB4细胞内活性氧分子(ROS)水平升高;化学比色法检测到细胞内还原型谷胱甘肽(GSH)的含量下降;提高细胞GSH的基础水平后As_2O_3引起的氧化应激、ΔΨm改变及细胞凋亡被抑制,但Na_2SeO_3引起的相


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