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电压依赖性钾通道在中枢胆碱能系统功能障碍引起的痴呆中的改变及其意义

仲崇波  
【摘要】:中枢胆碱能系统参与调节哺乳动物的神经元兴奋性、皮质可塑性以及学习记忆过程,与脑认知功能密切相关。阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease,AD)是老年性痴呆的最常见原因,主要表现为进行性的认知功能下降。基底前脑胆碱能损伤导致的中枢胆碱能系统功能低下是AD患者认知功能障碍的基础,适当增强或恢复中枢胆碱能神经传导功能可以减轻AD的认知功能障碍的程度,胆碱酯酶抑制剂是目前临床治疗AD的一线药物。近年来许多临床和基础研究发现在AD的慢性病程中伴有钾通道功能的异常改变,提示钾通道可能是AD病理变化的关键位点。钾通道在决定神经元静息膜电位、调节细胞兴奋性及调控神经元间的突触联系中发挥重要作用,行为学研究发现钾通道阻断剂可以改善胆碱能损伤导致的认知功能障碍,而乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)增加神经元兴奋性也与其抑制某些特定的钾通道亚型有关,提示胆碱能兴奋的分子基础可能是某些特定亚型的钾通道。同时说明钾通道在学习记忆以及AD的病理生理过程中可能起关键作用。但迄今为止,尚未见报道在中枢胆碱能系统损伤时钾通道功能与亚型表达水平的变化,而此工作有十分重要的意义,尤其是在发现治疗老年性痴呆新靶点和发现新药方面意义重大。为此,本课题从以下四个方面逐步探讨了特异性电压依赖性钾通道亚型作为治疗AD等认知功能障碍疾病新靶点的可能性。 应用膜片钳全细胞记录模式观察大鼠海马电压依赖性钾电流的发育变化;在此基础上,进一步研究了两种胆碱能损伤模型海马和新皮层锥体神经元电压依赖性钾电流的变化,明确在胆碱能损伤导致的认知功能障碍的病理状态下电压依赖性钾电流的改变;应用单细胞逆转录酶聚合酶链式反应


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