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黄皮酰胺代谢产物及衍生物的合成研究

李行舟  
【摘要】: 本论文为深入研究黄皮酰胺类化合物的促智作用机制、构效关系、并寻找更高活性的化合物,完成了黄皮酰胺的主要代谢CM1、CM2的消旋体和光活体的合成,光活表黄皮酰胺的制备以及黄皮酰胺的N取代衍生物和3-O-(2,3,4,6-四-O-乙酰-β-D-葡萄糖)-黄皮酰胺的合成。 (1)从制备N-对甲氧苄基-β-苯基-β-羟基乙胺(L1-3)开始,经L1-3与苯基缩水甘油酸甲酯胺交换、氧化苄羟基制备N-(对甲氧苄基)-N-(苯甲酰甲基)-β-苯基缩水甘油酰胺(L1-9)、L1-9分子内合环制备N-(对甲氧基苄基)去甲黄皮酰胺酮(L1-14)、脱苄、还原羰基、羟甲基化等7步反应,合成了消旋CM1,总收率12%。以邻苯二甲酰基-L-丙氨酸为拆分剂,经与关键中间体L1-14成酯,脱苄后层析分离得到一对非对映异构体,分别还原、脱拆分剂、羟甲基化得到了(-)和(+)CM1。通过消旋CM1的选择性乙酰化,还制备了N-(乙酰氧基亚甲基)去甲黄皮酰胺。 (2)从3-O-乙酰黄皮酰胺出发,经脱水制备-3-O-乙酰-△~(5,6)-黄皮酰胺(E-L1-2),其脱乙酰后双羟基化制备了CM2的两个立体异构体(L2-4a、L2-4b)的消旋体。消旋CM2(L2-4c)是通过只有6位构型与CM2不同的3-O-乙酰-5-羟基黄皮酰胺(L2-5a)的C6羟基构型的反转制备的。C6羟基构型的反转是采用先将此羟基氧化为羰基,然后再还原为羟基的方法实现的。从光活3-O-Z酰黄皮酰胺出发经同样的步骤,制备了CM2(L2-4c)及其异构体L2-4a、L2-4b的光活体。 (3)在兰培工作的基础上,选用O-乙酰-R-(-)-扁桃酸为拆分剂,成功的拆分了表黄皮酰胺前体5-(α-羟基苄基)-4-苯基-1-甲基吡咯烷酮(Ⅱ-1),(-)和(+)Ⅱ-1分别引入3位羟基得到(-)和(+)表黄皮酰胺。 (4)通过羟基保护的去甲黄皮酰胺与溴乙酸乙酯缩合后氨解或水解的方法制备了具有去甲黄皮酰胺母核的脑复康类似物(Ⅲ-4和Ⅲ-5);通过羟基保护的去甲黄皮酰胺与溴乙酰苄胺缩合的方法制备了具有去甲黄皮酰胺母核的奈非西坦类似物(Ⅲ-6和Ⅲ-7):通过(-)表黄皮酰胺与全乙酰溴代葡萄糖在AgTf催化下反应,制备了3-O-(2,3,4,6-四-O-乙酰-β-D-葡萄糖)-黄皮酰胺(Ⅲ-12);本文还尝试了去甲黄皮酰胺的N-丙氨酰衍生物的制备。


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