手性丁基苯酞抑制脑缺血诱导的凋亡及消旋丁基苯酞对离子通道作用的研究

【摘要】：丁基苯酞(3-n-butylphathlide，NBP)，是医科院药物所研制开发的一类新型抗脑缺血药物。s-(-)-NBP最初是从芹菜籽中提取的一种有效成分，因其具有一手性活性中心，本所合成室已成功地合成了消旋体[(±)-NBP]，并经拆分获得了一对光学异构体—左旋及右旋丁基苯酞[s-(-)-NBP和r-(+)-NBP]。大量研究证实，NBP具有缩小脑梗塞面积，改善脑能量代谢，增加局部脑血流量，减轻脑水肿，改善学习记忆障碍，减轻线粒体损伤等作用。目前(±)-NBP已进入Ⅲ期临床试验阶段。越来越多的研究证实，凋亡在轻、中度暂时性脑缺血损伤所致的神经细胞迟发性死亡过程中起重要作用。而近年来线粒体在细胞凋亡机制中的作用日益引起人们的重视。位于线粒体外膜上的Bcl-2家族蛋白可调控线粒体膜通透性改变，和／或调控致凋亡蛋白如细胞色素C的释放，细胞色素C从线粒体释放至胞浆后通过参与caspase-9和caspase-3的裂解激活而诱导细胞凋亡。我们以前的研究发现(±)-NBP能够显著抑制低氧低糖诱导的大鼠皮层神经元凋亡。由于药物的光学活性与药物的作用及毒性有密切关系，研究和开发手性药物是当代新药研究与开发中为寻找高效低毒药物而提出的一条新思路。顺应开发光学活性药物这一新思路，我们采用治疗给药的方式从整体水平观察并比较了s-(-)-，r-(+)-，和(±)-NBP对暂时性局部脑缺血诱导的凋亡的影响，并着重观察了手性NBP对暂时性脑缺血后细胞色素C释放，caspase-3激活以及Bcl-2／Bax蛋白表达的影响。 在从脑缺血发生到细胞死亡的一系列级联反应过程中，离子通道起着极