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手性药物一叶萩碱的立体选择性代谢研究

李晓海  
【摘要】:一叶萩碱是从一叶萩(Securinega suffruticosa Rehd.)叶中提取分离的生物碱,具有中枢神经兴奋等相关药理活性,其天然存在左、右旋对映异构体(ISE,dSE),两者在药理活性及毒性方面存在明显差异,因此深入研究手性药物一叶萩碱对映体代谢的立体选择性差异对于理解其药理及毒理具有重要意义。本文对左、右旋一叶萩碱的代谢转化进行了系统研究,首先从体外代谢转化研究入手,建立了一叶萩碱及其代谢产物的HPLC分离分析方法,确定了其主要代谢产物;在体外代谢研究的基础上进行了两者大鼠体内代谢转化的分析研究,结合体内外方法分别鉴定了四种代谢产物,确定了其体内外代谢转化的主要途径,比较了两者体内外代谢转化的立体选择性差异;最后,建立了相应的生物药物分析方法,系统比较了两者单剂量灌胃给药途径下大鼠血浆药代动力学、主要脏器分布及排泄的立体选择性差异。 本文研究的主要内容包括以下几个方面: 1、体外代谢体系的优化及分析方法的建立 首先利用离子交换树脂法及硅胶柱层析技术自一叶萩叶中,提取、纯化得到右旋一叶萩碱(dSE),为代谢研究准备了合格药物;建立与优化了大鼠肝微粒体体外代谢条件,建立了分离检测SE及其代谢产物的RP-HPLC法;利用此方法从体外温孵体系中分离检测了lSE及dSE各4个代谢产物,发现lSE及dSE体外代谢产生的主要代谢产物有明显的差异。 2、代谢产物的纯化制备、结构鉴定及主要代谢途径的确定 综合运用体外温孵制备及体内生物样品(尿、胆汁)累集的方法,利用制备TLC、硅胶柱色谱、反相ODS柱色谱及半制备HPLC等分离纯化方法,制备得到左旋SE的4个代谢产物lSE-M2、lSE-M3、lSE-M4和lSE-M5,利用MS及~1H-NMR、~(13)C-NMR鉴定其结构分别为:6R-羟基取代、5S-羟基取代、5R羟基取代和6位羰基取代;制备得到右旋SE的4个代谢产物dSE-M2、dSE-M4、dSE-M6和dSE-M5,利用MS、~1H-NMR及~(13)C-NMR推测dSE-M2为5位羟基、6位羰基化代谢物,其他三种代谢物结构分别鉴定为5R羟基取代,5S羟基取代及6位羰基取代。 3、一叶萩碱对映体体外代谢转化的立体选择性差异的比较研究 lSE体外代谢主要形成lSE-M2,是其主要代谢途径;而dSE则主要形成dSE-M5,dSE-M4及dSE-M6;两者分别在未诱导、地塞米松诱导及苯巴比妥诱导


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