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人肺癌分子细胞遗传学异常改变的研究

董向阳  
【摘要】:肺癌是人类高发恶性肿瘤,其发病率和死亡率都呈逐年上升的趋势,严重危害人类健康,深入研究肺癌发生的分子细胞遗传学机理,可以为肺癌的预防、早期诊断和治疗提供理论依据,有利于从根本上控制肺癌这一恶性肿瘤的发生和发展。 本文以双色荧光原位杂交(Dual-color FISH)和比较基因组杂交(CGH)技术为主,配合Western Blot、PCR、免疫组织化学染色等技术,对人支气管上皮细胞永生化细胞系M和临床肺癌、癌旁支气管上皮、支气管镜刷片/活检标本细胞中的遗传学改变进行了研究。结果如下: 1.对细胞系M和10例临床肺癌标本的CGH结果表明,肺癌中发生的染色体改变主要是1q,3q,7p,8q,17q,20q等的扩增和3p,4q,5q,8p,10q等的丢失。这些染色体不稳定性改变在肺癌标本中的发生率很高,可能会影响到位于该区域的癌基因或抑癌基因的异常表达,从而促进肿瘤的发生和发展。 2.用双色荧光原杂交技术发现,细胞系M中,P1 1063(p15/p16)基因随着细胞的传代逐渐发生丢失,Western Blot和免疫组织化学显示P16蛋白的表达水平也逐渐下降,而CDK4、Cyclin D1、RB三个相关蛋白的表达没有明显变化,说明p16基因功能的失活是使细胞系M发生恶性转化的重要原因之一。 3.对21例肺癌患者的41份肺癌癌组织和癌旁支气管上皮细胞的短期培养标本中9p21(P1 1063)和3p(CTNNB1)丢失的研究发现,无论是在癌组织还是在癌旁支气管细胞中9p21(P1 1063)的丢失率(分别为80.95%和30%)都比3p(CTNNB1)的丢失率(分别为66.67%和15%)要高,说明在肺癌中,9p21(P1 1063)的丢失比3p(CTNNB1)的丢失更为重要。在14例支气管镜刷片或活检标本中,病理或细胞学诊断为肿瘤的有7例,其中4例(57.14%)同时有9p(p15/p16)和3p(CTNNB1)的丢失,另2例分别有9p(p15/p16)或3p(CTNNB1)的丢失;未见有癌细胞的7例中,有1例发现有9p(p15/p16)的丢失,可见二者的丢失与细胞学/病理诊断结果有很好的相关性,提示9p~-和3p~-能对肺癌的早期诊断有重要参考价值。 4.对16例肺癌组织印片标本中1、3、6、7、8、9、11、12、17、18、X、Y12个染色体拷贝数改变的研究发现,虽然肺癌中染色体的改变具有高度的复杂性和随机性,但染色体7、8、12、17、18、X以拷贝数增多为主,染色体3、9、Y以拷贝数减少为主,它们在肺癌发生及早期诊断上的意义有待进一步研究。 肺癌的发生和发展是一个涉及癌基因激活和抑癌基因失活的多阶段多步骤的过程,在这一过程中会出现大量的分子细胞遗传学改变,有些可能在肺癌的发生发展中起了关键的作用,有些可能只是伴随现象。本研究表明P16蛋白表达水平下降在肺癌发生中起着重要的作用。


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