姜黄素衍生物91022的癌化学预防作用、作用机理及其药代动力学研究

【摘要】：3，4-二羟苯基苯乙烯酮(91022)是我所研制的姜黄素衍生物。本论文对91022的癌化学预防作用进行了系统的研究，并从整体、器官、细胞及分子水平上探讨了91022的作用机理及其药代动力学特点。 应用Balb／3T3细胞体外二阶段化学转化模型、DMBA／巴豆油诱发的小鼠皮肤乳头状瘤模型和4—NQO对DMBA／巴豆油诱发的小鼠皮肤乳头状瘤恶性演进模型，证明91022(0.25ug／ml，0.5ug／m1)可显著地抑制3-MCA和TPA联合诱导Balb／3T3细胞转化。91022口服(25mg／kg，50mg／kg)有效地抑制DMBA／巴豆油诱发的小鼠皮肤乳头状瘤的形成，使潜伏期延长，乳头状瘤发生率降低，小鼠平均荷瘤数减少，与剂量呈正相关。另外，91022(50mg／kg)对4-NQO引起的小鼠皮肤乳头状瘤的恶性演进有一定的保护作用。说明91022是一有效的癌化学预防药物。 91022对环磷酰胺(CTX)引起的小鼠骨髓嗜多染红细胞微核的形成有明显的抑制作用。在抗致突变实验中，91022能抑制MMS诱发沙门氏菌TA100及柔红霉素诱发沙门氏菌TA98的回复突变。对MNNG引起的大鼠全血细胞DNA的损伤有保护作用，使UDS合成减少。表明91022有明显的抗致突变作用，抑制致癌剂引起的DNA损伤。 91022能抑制大鼠肝微粒体细胞色素P450s对B(α)P的代谢活化，使B(α)P生成终致癌物减少。91022在体内或体外均能激活谷胱甘肽-S-转移酶(GST)活性，促进致癌物的解毒排出。