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选择性环氧合酶-2抑制剂的设计,合成和三维定量构效关系研究

柏爱萍  
【摘要】:与以往的非甾体类抗炎药相比,选择性COX-2抑制剂的突出优点是治疗炎症的同时不会带来诸如胃肠道粘膜损伤、溃疡,肾脏功能障碍等严重的毒副作用。分析已有三环系COX-2抑制剂的结构得出此类化合物的结构特征:大部分抑制剂都含有顺式相连于桥环的两个芳环,并且其中一个芳环的对位含有磺酰基取代基。 为得到更多的设计思路,利用已测定活性和选择性的三环系COX-2抑制剂分别建立结构与活性和结构与选择性两个CoMFA模型。结合这两个模型的静电场和立体场的系数等势图,总结出此类化合物还应具有的结构特征:1.两个芳坏应为单环芳香体系;2.在不带有磺酰基取代的芳环上应引入相对小体积的负电性基团,且适当增大对位取代基的体积有利于活性的提高,增大间位取代基的体积有利于选择性的提高;3.桥环的相应位置上应引入相对大体积的基团。 由所应具有的这些特点结合对复合物晶体结构的分析设计出新结构类型的COX-2抑制剂:3,4-二芳基-2,5-二氢吡咯-2-酮。分别用已建立的CoMFA模型对所设计的化合物的活性和选择性进行了预测,并通过计算所设计的化合物和1999年上市的COX-2抑制剂Rofecoxib与酶的相互作用能来证明设计的合理性。


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