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褪黑素抗神经细胞凋亡、抗老年痴呆的作用及其机制研究

冯征  
【摘要】:第一部分 褪黑素,17β-雌二醇对去卵巢大鼠神经功能障碍的改善作用及其机制研究 流行病学的研究表明妇女罹患AD的发病率是男性的2倍,大量的临床资料表明绝经后妇女应用雌激素替代疗法可以降低罹患AD的风险,雌激素治疗可以明显改善患AD的妇女记忆和认知障碍。 褪黑素是由松果体分泌的神经内分泌激素,参与了机体多种的生理、病理机制。绝经后妇女存在下丘脑—垂体—肾上腺轴的功能失调,MT则具有改善作用。而且MT是最强的内源性自由基清除剂,它可以穿过所有的生物屏障。 进行性的神经元丧失是AD的典型病理变化之一,研究表明神经元凋亡在其中起重要的作用。多种因子介入了凋亡,如Bcl/Bax超家族。线粒体功能的失调与凋亡的关系日益引起人们的兴趣,作为神经下调能量的来源,线粒体功能失调生成自由基,促进CytC从线粒体的释放到胞浆,活化凋亡的“执行者”Caspase,启动细胞凋亡。 雌激素的确切作用机制尚有争论,但是研究表明雌激素可能通过生长因子样作用促进皮层,海马,基底核胆碱能神经元的分化和发育产生抗痴呆的作用。 而且雌激素和神经生长因子信号转导通路有相互的对话(“cross talking”),临床研究已经证实,二者对于AD的症状具有改善作用。NGF可以通过其高亲和力受体酪氨酸激酶A(TrkA)或低亲和力受体P75神经生长因子受体(P75NTR)启动神经生长和神经元凋亡。 在卵巢切除大鼠中存在记忆障碍、细胞内钙稳态失调和神经内分泌系统的紊乱三大特征,是较理想的模拟绝经后妇女的动物模型。 在本部分我们首先观察了雌激素和MT对于OVA大鼠记忆障碍的改善作用,并通过测定皮层、海马的ChAT和AchE的活性变化以阐明其可能的机制。然后我们采用TUNEL和免疫组织化学的方法观察了OVX大鼠神经细胞凋亡的现象和凋亡相关因子表达的变化,也同时观察了E_2和MT的作用。最后我们通过观察E_2和MT对线粒体


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