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丹酚酸A在抗氧化,细胞内钙调节,信使传递,记忆,c-fos基因表达和艾滋病感染中的作用

刘雨  
【摘要】:丹酚酸类化合物为从中药丹参(Salvia miltiorrhiza)中分离到的单体及合成衍生物。本文围绕钙离子,研究了丹酚酸类化合物尤其是丹酚酸A对五个方面的影响,即系统地研究了此类化合物抗脂质过氧化作用并探讨了其抗氧化机制和构效关系;研究了丹酚酸A、B对樟柳碱引起小鼠化学性记忆障碍的改善作用,及其对脑内单胺类物质水平的影响;研究了丹酚酸A对信使传递系统如细胞内Ca~(2+),cAMP水平,PKC活性,蛋白磷酸化程度的影响;研究了丹酚酸A对C-fOS基因表达的影响;观察了丹酚酸A、B及乙酰化丹酚酸A抗猴艾滋病感染的作用。 体外试验证明丹酚酸类化合物对大鼠肝、脑、NADPH、Vit C诱导的脂质过氧化均有明显的抑制作用,其作用强度由强到弱依次为Sal A≈Sal B>Sal C≥Sal AA>Ros A>>Sal M>Dan。其中Sal A较Vit E强约100倍以上,为迄今为止发现的抗氧化作用最强的天然产物之一。进一步研究表明,此类化合物对黄嘌呤氧化酶及非酶体系产生的超氧阴离子引起的NBT还原具有明显的抑制作用。其作用强度顺序和抗脂质过氧化基本一致。其IC_(50)分别为1—10μmol/L及10—100μmol/L之间。此类化合物虽可抑制黄嘌呤氧化酶活性,但对此酶的IC_(50)为100—300μmol/L,较抑制NBT还原剂量高10—100倍,表明药物对超氧阴离子有直接捕捉作用。用水杨酸为指示剂,HPLC—ECD检测,此类化合物对Fe~(2+)—EDTA—H_2O_2及Fe~(2+)—Vit C—H_2O_2体系导致的水杨酸羟化均有很强的抑制作用。在前一体系中,除Sal A外,其余化合物均可剂量依赖地抑制水杨酸羟化。Sal A作用性质和Vit C相近,即低浓度促进水杨酸羟化(10~(-4)mol/L以下),而高浓度(10~(-4)mol/L以上)则抑制水杨酸的羟化。在后一体系中,所测化合物均可剂量依赖地抑制水杨酸羟化,IC_(50)范围为1—10μmol/L。提示此类化合物可捕捉·OH。以DMPO为指示剂,HPLC检测,直接检测到丹酚酸化合物可抑制Fenton反应体系中的DMPO一OH量,其IC_(50) Sal A为14.0,其余同类物则介于100—300μmol/L之间。以DMPO—HPLC法尚检测到此化合物可降低H_2O_2光照体系的DMPO—OH水平。此类化合物也可络合铁离子,络合能力和EGTA相似而比EDTA弱100倍以上。此类化合物直接捕捉O_2~-和·OH的作用也已在ESR检测中得以证实。构效关系研究初步表明,抗氧化作用与结构中酚羟基数目,共轭体系长短有关。酚羟基数多,共轭体系长,则抗氧化作用强。 自由基是衰老的起因之一,记忆障碍为衰老的重要特征。对Sal A及Sal B的研究表明,这两种化合物皮下给药对樟柳碱引起的小鼠记忆障碍有明显的


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