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含烯二炔发色团新抗癌抗生素C1027的分子构成与抗肿瘤活性关系及其新型导向药物研究

邵荣光  
【摘要】:烯二炔类抗肿瘤抗生素是近年来发现的活性最强的抗肿瘤物质,它具有独特的分子结构,新颖的作用机制和强烈的生物活性,深受国内外学者的重视。含烯二炔发色团的新抗癌抗生素C1027是放线菌Streptomyces globisporus C1027产生的大分子多肽类抗生素。C1027由一个发色团和一个蛋白以非共价键结合而成,发色团的分子量为843 Da,蛋白的分子量为10,500 Da。C1027主要抑制细胞DNA合成,对肿瘤细胞具有强烈的杀伤作用,是迄今已报道的活性最强的大分子多肽类抗肿瘤抗生素。 本研究主要阐明C1027新的制备方法,C1027的理化特性和生物活性,分子构成与抗肿瘤活性的关系;并用新方法将单抗与C1027偶联,制成高效偶联物,观察偶联物对肿瘤细胞的杀伤作用及体内抗肿瘤活性。 我们建立了C1027新的制备方法,用羟基磷灰石层析法分离、纯化了C1027,纯化的C1027对肿瘤细胞有强烈的杀伤作用,其IC_(50)为5.6×10~(-16)M;羟基磷灰石层析法与原来的DEAE-纤维素层析法比较,具有流程短,产率和活性高等优点。C1027的质量可通过抗菌活性测定,精原细胞测定,克隆形成测定,SDS-PAGE和HPCE分析等方法控制。 C1027可用甲醇提取法拆分成C1027蛋白和发色团二部分,克隆形成测定显示发色团具有强烈的肿瘤细胞杀伤作用,C1027蛋白的作用很弱,两者相比,活性差10个数量级。游离的发色团很容易失活,说明发色团是C1027的活性部分,蛋白对发色团具有保护作用。 C1027冷冻干燥产品低温条件下稳定,在水溶液中活性随时间增长而逐渐降低,温度升高活性丢失加快,4℃保存相对稳定。在同等条件C1027比游离发色团稳定得多。C1027在干燥、低温、避光条件下稳定。 C1027对培养的肿瘤细胞有强烈的细胞毒性,以半数杀伤浓度(IC_(50))比较,C1027对肿瘤细胞的杀伤能力比ADM、MTX、PDD和MMC强8至9个数量级。C1027对不同的肿瘤培养细胞都有强烈的杀伤作用,浓度在fg/ml水平。在小鼠皮下移植结肠癌26,接种后1,4,7天静脉注射C1027,共3次,剂量0.10mg/kg,肿瘤抑制率为94%(P<0.01)。肿瘤接种后1天ⅳ一次给予C1027,剂量为0.15mg/kg,肿瘤抑制率为84%(P<0.01)。采用等毒性剂量ⅳ一次给药进行比较,C1027、表阿霉素和丝裂霉素对结肠癌C26的抑制率分别为76%、48%、和42%,显示在等毒性剂量下C1027的肿瘤


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