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黄皮酰胺等三种化合物对小鼠肝脏药物代谢酶的作用及其生物学效应

杨天健  
【摘要】:肝药酶包括Ⅰ相酶(细胞色素P450)和Ⅱ相酶(葡萄糖醛酸转移酶UDPG-T和谷胱甘肽-S-转移酶GSH-S-T)。在大多数情况下。进入体内的外源性分子经药酶作用后而解毒,但是在特定情况下。某些药物、毒物及致癌物在细胞色素P450催化下,代谢成为活性中间体(Reactive metabolites),与细胞内大分子物质结合,如核酸或蛋白质,造成肝细胞中毒损伤或突变或癌变。活性中间体亦可经药酶代谢后而解毒。因此,肝脏Ⅰ相酶和Ⅱ相酶的功能状态对药物的疗效和毒性有重大影响。 黄皮酰胺(Claus)和四氢黄连碱(THC)系分别从黄皮果树叶(Leavcs of Clausena Lansium(cour)Skeels)和中草药白屈菜(Chelidonium Majus L.)中提取出的生物碱。乙酰胡椒基乙胺(APE)系人工合成品。以往的研究表明这三种化合物有保肝及诱导细胞色素P450作用。本文系进一步研究这三种化合物对小鼠肝脏Ⅰ相酶和Ⅱ相酶的诱导作用,以及对扑热息痛(APAP)、苯并芘(BP)和黄曲霉毒素B1(AFB1)的代谢和毒性的影响。目的在于分析在Claus等影响下,肝药酶的功能状态与几种毒物的代谢活化及毒性关系。 实验表明,预先2小时给小鼠Claus 250mg/kg,THC 250mg/kg或APE150mg/kg 1次,对肝微粒体P450含量无明显影响,但显著抑制甲基苯异丙基苄胺-N-脱甲基酶的活性。体外实验表明,Claus、THC和APE(10~(-5)~10~(-3)M)明显抑制P450芳香烃羟化酶(AHH)活性,预先温孵10分钟抑制作用更强。酶动力学研究结果表明,THC,APE对AHH活性的作用属非竞争性抑制。用差示光谱法证明Claus与氧化态P450结合属Ⅰ型,THC和APE属Ⅱ型。Claus仅与PB诱导的P450形成代谢中间体(MI)络合物,THC和APE既与正常小鼠肝微粒体P450形成MI络合物,又与PB诱导的P450形成MI络合物,且峰值更高。由此可见,Claus、THC和APE由于与P450形成MI络合物而抑制P450活性。 结果还表明,连续给小鼠Claus、THC或APE 3天,明显提高肝微粒体P450含量及脱甲基酶活性。可见,Claus、THC和APE对肝微粒体P450有先抑制后诱导的双相作用。连续给药尚能显著增强小鼠肝UDPG-T、GSH-S-T活性。并提高肝GSH含量。从理论上推测,Claus、THC和APE的这些作用对肝脏的解毒能力会有有利的影


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