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新抗癌抗生素C-1027作用分子机制的研究及其应用于制备单克隆抗体导向药物的探讨

许永杰  
【摘要】:总结 C-1027是我所从珠状孢子链霉菌C-1027(streptomyces globisporus C-1027)代谢产物中,用精原细胞法筛选出来的一个新的大分子蛋白类抗肿瘤抗生素。它是由一条由110个常见氨基酸所组成的酸性蛋白和一个脂溶性发色团所构成。C-1027仅有微弱的抗细菌作用,但对肿瘤细胞却有极强的杀伤活性。克隆生成法检测表明,其IC50均在1.5×10~(-17)至3.1×10~(-16)M之间。对一些小鼠移植性肿瘤如黑色素瘤,白血病L1210,肉瘤S180,特别是肠癌26等具有令人瞩目的疗效。 本研究运用了一系列实验室手段,对C-1027的抗癌机制,在荷瘤小鼠体内的分布及抗C-1027/抗人肝癌双特异性单克隆抗体制备等方面进行了广泛、深入的探讨。根据实验的结果,归纳分析,可以得到如下结论: C-1027在0.001μM时可以迅速杀灭培养中的人肝癌BEL-7402细胞,0.0001μM可以完全抑制其增殖。C-1027的活性部分是其所携带的发色团,而多肽链则具有稳定和保护发色团的作用。C-1027多肽链可以非特异地吸附于细胞膜表面,而发色团可以通过一种未明机制,在很短时间内(3-5min)透过细胞膜并到达核内染色质DNA作用靶体。 C-1027发色团通过嵌入到双螺旋DNA(可能是小沟)中,直接造成染色质DNA的损伤,而勿需还原剂的作用。这种损伤包括双链断裂(占50%),单链断裂及单链断裂并互补链相邻碱基脱落(共50%)。C-1027的这一作用远远强于新制癌菌素和博莱霉素并与它们的损伤机制有明显差别。它们均以单链断裂为主,且新制癌菌素必须有还原剂的激活才能发挥作用。在染色质上,C-1027损伤DNA的作用主要发生于核小体的连接区,它不能损伤由组蛋白保护的核心颗粒DNA。高浓度的C-1027可以使核小体连接区断裂成小于10~20bp的片段。 由于细胞内DNA的损伤,可能因此而干扰了其模板功能,从而表现出其对DNA、RNA合成的抑制。对肝癌BEL-7402细胞来讲,作用4h,C-1027抑制[~3H]TdR,UR参入的IC50分别为0.00012和0.00032μM。这一作用比新制癌菌素强160倍左右。在低于阿霉素,丝裂霉素C10,000倍的浓度下,而抑制[~3H]TdR参入的作用远比它们迅速、明显。对细胞周期进程的影响则表现为S期的延缓和G2期的完全阻断。在细胞形态上表现为染色体的碎裂,畸变及分裂指数的改变。 C-1027在细胞内还可直接作用于RNA并造成损伤。 C-1027降解DNA,RNA的产物,如脱落的碱基和寡聚核苷酸,对细胞内正常的核苷酸代谢形成了巨大冲击。这些降解产物可以经过或不经过细胞内的代谢降解而


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