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中国人苯丙氨酸羟化酶基因突变的研究

王涛  
【摘要】:经典型苯丙酮尿症(Phenylketonuria,PKU)是由于肝细胞内苯丙氨酸羟化酶(Phenylalanine hydroxylase,PAH)缺陷所致的常染色体隐性遗传病。这种疾病的特征为高苯丙氨酸血症,即血清中苯丙氨酸浓度显著升高,以及相关的芳香族氨基酸代谢异常。未经治疗的患儿出生后将出现脑损伤及不可逆性智力障碍。PKU是最常见的氨基酸代谢缺陷,其平均发病率在中国人中为1/16,500,杂合子频率为1/66。目前饮食治疗在我国尚未普及,加上我国群体中PAH基因位点的RFLP(Restriction Fragment Length Polymorphism)杂合度较低,用连锁分析进行产前诊断受到限制,直接检测基因突变法成为进行产前诊断、预防患儿出生的唯一有效方法。 本研究的目的在于系统地研究中国人群中PKU的分子遗传学基础。我们首先用人类PAH的全长CDNA作为探针,对55个中国人PKU核心家系中PAH的8个限制酶切多态位点进行分析,发现了17种RFLP单体型,包括两种新的单体型。单体型4为其中最常见的一种,其频率在正常基因染色体中为67.3%,在携带PKU基因的染色体中为78.2%,这一结果表明中国人群体中PAH基因位点的RFLP杂合度很低。在此基础上我们采用几种PCR介导的序列分析技术对中国人PKU患儿的PAH基因外显子区进行了系统的分析,在11种点突变中,9种改变了基因编码序列,两种涉及mRNA剪接的共有序列。两种突变与cpG二碱基突变有关。我们用寡聚核苷酸探针杂交技术核实了每一种基因突变在其先证者家系中的存在及传递,通过对收集到的PKU病人DNA标本的分析,我们发现这11种突变占中国人群中PKU基因的72%,日本人中的54.2%,朝鲜人中的55.2%。我们未能在所分析


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