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急性白血病多药耐药相关蛋白基因介导的多药耐药研究

杨仁池  
【摘要】:多药耐药(Muhidrug Resistance,MDR)是导致白血病化学药物治疗失败的主要原因之一。已发现MDR有三种表现型:1.经典MDR,系由Pgp过度表达所致,耐药谱包括除抗代谢类、铂类和烷化剂以外的所有抗肿瘤药物;2.非典型MDR,系由TopoⅡ的活性或结构异常所致,耐药谱除长春碱类药物以外,其他与经典MDR相同;3.非Pgp介导的MDR。耐药谱与经典MDR完全相同,但无Pgp过度表达。其发生机理尚未阐明,业已证明多药耐药相关蛋白(Muhidrug Resistance-asso-ciated Protein,MRP)基因过度表达可导致此型MDR。本文用半定量逆转录-聚合酶链反应技术检测了54例急性白血病(AL)患者MRP的表达,对其中34例同时检测了Pgp的表达。并根据实验结果,提出诊断MDR的实验室标准。结果如下: 1.JSB.1~+细胞≥10%可判定为Pgp表达增高(以Pgp~+表示),MRP/β2M比值≥1可判定为MRP表达增高(以MRP~+表示)。 2.急性淋巴细胞白血病(ALL)患者MRP基因表达(n=11,MRP/β2M比值范围0.047~2.694,中位数0.577)略高于急性非淋巴细胞白血病(ANLL)(n=43,MRP/β2M比值范围0~4.08,中位数0.337)(P=0.3108)。MRP~+在ANLL占32.56%,在ALL占36.36%。 3.复治组MRP基因表达(n=20,MRP/β2M范围0.023~4.08,中位数0.505)与初诊组无显著性差异(n=34,MRP/β2M范围0~3.107,中位数0.358)(P=0.573)。初诊组MRP~+占32.4%,复治组占35%。 4.临床耐药组MRP基因表达(n=12,MRP/β2M范围0.036~4.08,中位数1.182)高于完全缓解(CR)组(n=20,MRP/β2M范围0~2.065,中位数0.217)(P=0.0659)。临床耐药组MRP~+占66.67%,明显高于CR组(20%)(P=0.0213)。 5.上述各组MRP基因表达均明显高于对照组(n=8,MRP/β2M范围0~0.47。中位数0)。 6.MRP基因表达与白血病FAB亚型无关。 7.MRP基因表达与CD13有关(P=0.0029),而与其他细胞免疫表型无关。 8.临床耐药组Pgp~+占45.45%。CR组占5.56%(P=0.0185);Pgp表达与MRP表达无相关关系。 9.以Pgp~+/MRP~+作为诊断MDR的标准,其阳性预测值为100%、阴性预测值为88.2%、准确性为90%、敏感性为60%、特异性达100%。 此外,我们还在体外选用几种MDR逆转剂对HL60/ADR进行逆转试验,发现异搏定(5μg/ml,约11μM)能部分逆转HL60/ADR对柔红霉素(DNR)的耐药性,逆转倍数为3.27(P=0.0203)倍。与α干扰素(500U)联用。逆转效果并无增强。奎宁(20μM)和他莫西芬(0.1ug/ml,约0.3μM)不能逆转HL60/ADR对DNR的耐药性。 根据上述结果,可得出以下结论: 1.AL各组MRP表达明显高于对照组。 2.MRP基因表达与AL患者用药与否无关,与FAB亚型无关。 3.CD13~+组与CD13~-组MRP基因表达有显著性差异(P=0.0029)。


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