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白三烯合成抑制剂及受体拮抗剂的药理研究

侯艳宁  
【摘要】:白三烯(Leukotriens,LTs)是花生四烯酸经5-脂氧酶代谢而生成的一组具有广泛生物学活性的脂类介质。大量的研究资料表明,LTs在多种疾病的病理过程中起着重要作用,因此研制有效的LTs合成抑制剂及受体拮抗剂用于防治与LTs有关的疾病已成为目前研究的热点课题之一。 本研究从建立可行的LTs分离测定方法入手,首先建立了可同时分离测定多种LTs(包括LTB_4、LTC_4及LTD_4)的反相高效液相色谱法,同时选用大鼠腹腔白细胞为实验材料建立了体外LTs生物合成系统。在此基础上,观察了大量天然及合成药物对LTs生物合成的影响,从中发现黄芩甙、秦皮素乙、GL-2(中药买麻藤提取物)以及棉酚对LTs的生物合成具有明显的抑制作用,并以黄芩甙为LTs合成抑制剂的代表药物,进一步研究了其对大鼠白细胞功能的影响。结果表明,黄芩甙可显著抑制人(?)三肽(fMLP)刺激的细胞钙内流,同时还可使白细胞内cAMP水平显著升高,这提示该化合物对LTs生物合成的抑制作用有可能通过细胞内的信号转导系统介导。 有关LTs受体拮抗剂的研制国外十分活跃,但目前仍无理想的药物正式投入临床应用。国内有关这方面的研究尚未见报道。本文采用豚鼠肺组织为实验材料建立了~3H-LTC_4及~3H-LTD_4放射受体结合法并观察了两种受体的有关特征,结果表明,~3H-LTC_4及~3H-LTD_4与豚鼠肺膜受体的结合呈单一位点,在30℃条件下,~3H-LTC_4的Kd及Bmax值分别为27.0×10~(-11)mol/l和355.1 fmol/mg蛋白;~3H-LTD_4的Kd及Bmax值分别为19.9×10~(-11)mol/l及232.9 fmol/mg蛋白。我们还从80多个天然及合成的化合物中发现了三个有机硒类化合物(Se9001,Se9005,Se9006)以及一个从中药买麻藤植物中提取的单体GL-3对LTC_4及LTD_4受体具有较高的亲和力,和已知含肽白三烯(SP-LTs)受体拮抗剂FPL_(55712)比较,三个有机硒类化


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