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应用基因打靶产生磷酸脂酶C-γ 1(PLC-γ 1)基因的定位突变导致小鼠在胚胎发生早期死亡

冀群升  
【摘要】:在哺乳动物细胞中目前存在约10种不同的磷酸脂酶C(phospho-lipase C,PLC),它们共有三个家族:PLC-β,PLC-γ和PLC-δ。PLC参与第二信使的产生,即将磷酸脂酰肌醇二磷酸(phosphatidylinositol4,5-diphosphate,PIP2)分解为第二信使二酰基甘油(diacylglyceroI,DAG)和肌醇三磷酸(inositol 1,4,5-trisphosphate,IP3)。PLC-β(共有四种同功酶)的活性由G蛋白介导的受体调节;而目前对于PLC-δ的功能及活性调节机制尚不了解。在PLC家族中,只有PLC-γ含有SH2和SH3结构域(domain),而且可被生长因子酪氨酸受体所激活。这些生长因子包括表皮生长因子EGF(epidermal growth factor)和血小板生长因子PDGF(platelet-derived growth factor)。当受体与其配体结合并被激活后,PLC-γ1则与激活的受体偶联,继而在这些受体酪氨酸激酶的催化下,其酪氨酸残基被磷酸化了。由此活化的PLC-γ1从胞质转移到质膜上,并催化PIP2的降解。此外,PCL-γ1亦可因B或T细胞受体的激活而被激活,包括非受体的胞质酪氨酸激酶也可激活PLC-γ1的活性。 PLC-γ有两种同功酶:PLC-γ1和PLC-γ2,它们具有非常相似的结构特征和很高的同源性。然而PLC-γ1和PLC-γ2却有着不同的表达形式和不同的染色体定位。有证据表明,PLC-γ1可能通过受体酪氨酸激酶参与细胞的增殖和分化调控;在某些人类肿瘤组织中已检测到PLC-γ1的过渡表达和扩增现象。然而,也有一些实验结果表明,激活PLC-γ1在某些特定的条件下未必能参与细胞的有丝分裂和分化调节。上述这些研究并未涉及到有关PLC-γ1与SH2和SH3结合蛋白的相互作用的非催化功能。为探讨PLC-γ1在生长和发育中的生物学功能,我们应用基因的同源重组原理,以基因打靶技术选择性地在体内破坏了PLC-γ1基因,而保留PLC-γ2基因的完整性。


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