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(一)基于p53-MDM2空间结构的非肽类小分子MDM2阻断剂的初步研究 (二)RA109基因的染色体定位、蛋白的活细胞定位及蛋白原核表达、纯化和鉴定

赵剑华  
【摘要】:在多种人类肿瘤中p53活性受到抑制,其中一个机制是与癌蛋白MDM2结合,形成一个负反馈环。在这个负反馈环中,当细胞处于应激状态时,p53水平升高,激活MDM2的转录,细胞中MDM2蛋白水平增加,增加的MDM2又与p53结合,抑制p53的活性。另外,MDM2能促进p53的水解。理论上,在含野生型p53的肿瘤细胞(这时p53有功能,但活性受到抑制)中加入MDM2阻断剂,阻断MDM2与p53的结合,就能降低p53的水解,并消除MDM2对p53活性的抑制,p53的抑癌功能得到恢复。因此,p53-MDM2复合物是发明新的抗癌药物的靶点。 已经发现了一些多肽类和寡肽类MDM2阻断剂,多肽类阻断剂分子结构较大,且受融合蛋白的影响。另外,这些阻断剂合成的成本较高,不利于新药的开发。 p53-MDM2复合物的空间晶体结构已经清楚,p53的17-27位氨基酸和MDM2的17-125位氨基酸是二者结合的关键。 基于上述已有的研究基础,本研究应用计算机辅助设计非肽类小分子MDM2阻断剂,化学法人工合成该阻断剂。用蛋白原核表达系统表达了全长p53蛋白和部分MDM2蛋白(17-125位氨基酸)。ELISA方法检测了阻断剂与MDM2的亲和力。在几种含野生型p53的肿瘤细胞中对亲和力较高的阻断剂进行MTT试验。选择其中3种小化合物syc-7,


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