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氨丁苯酞的代谢转化及其立体选择性研究

常雁  
【摘要】: 本文对氨丁苯酞(ABP)的代谢转化进行了系统研究。首先从体外代谢研究入手,鉴定了大鼠肝微粒体温孵体系中的代谢物。结果表明氨丁苯酞体外代谢转化以氨基酰化反应为主。在此基础上进一步对体内代谢进行研究,采用梯度洗脱HPLC法分析大鼠胆汁、尿和血浆中氨丁苯酞及其代谢物。从胆汁样品中直接分离制备了4个代谢物。我们还采用GC-MS、LC-MS及LC-MS/MS技术对氨丁苯酞及其代谢产物进行了研究,检测到了一些微量代谢物。通过上述研究,共发现氨丁苯酞体外及体内13种代谢产物,基本阐明了它的代谢途径。在对氨丁苯酞消旋体代谢研究的基础上,还考察了两个对映体的代谢差异,讨论了代谢的立体选择性。本文研究的具体内容包括以下几个方面: 1.氨丁苯酞在大鼠肝徽粒体中的代谢转化研究 采用大鼠肝微粒体温孵体系对氨丁苯酞进行体外代谢,通过HPLC-DAD方法对代谢样品进行分析,检测到4个代谢物。结果表明氨丁苯酞在该体系中代谢转化率很低。采用GC-MS方法对代谢样品进行分析,检测到3个代谢物(M1,M2,M3),通过与合成的代谢物标准品进行对照,进一步确定了代谢物M1和M2的结构。体外代谢研究表明氨丁苯酞的体外代谢转化以氨基酰化反应为主。 2.氨丁苯酞体内代谢研究 采用梯度洗脱HPLC法对胆汁、尿样和血浆中氨丁苯酞及其代谢物进行研究。直接从大鼠胆汁样品中分离制备了4个代谢物(M4,M5,M6,M7),并通过MS、MS/MS和~1HNMR谱进行了鉴定。另外,还分析检测到一些微量代谢物。体内代谢研究结果表明,氨丁苯酞在体内广泛代谢,其代谢转化以氨基乙酰化反应为主,同时伴随羟化反应的发生。 3.氨丁苯酞代谢的立体选择性 在上述研究基础上,考察了氨丁苯酞两个对映体的代谢差异。体外代谢研究表明,采用大鼠肝微粒体温孵氨丁苯酞的对映体未产生显著差异。对大鼠分别给药(+)-ABP和(-)-ABP后收集的胆汁样品进行分析比较后发现,(+)-ABP产生的代谢物M1、M6和M7的量大于(-)-ABP产生的相应代谢物,表现出较明显的立体选择性,立体选择性方向为(+)(-)。尿样的分析结果表明(+)-ABP主要以代谢物形式经尿排泄,而(-)-ABP主要以原药形式经尿排泄。(+)-ABP在血浆中的代谢物以M1的相对含量最高,而(-)-ABP的代谢物中以M4的相对含量最高。另外,ABP的两个对映体与消旋体的代谢亦存在一定差异。 4.GC-MS法分析检测氨丁苯酞及其代谢产物 建立了GC-MS技术分析检测氨丁苯酞及其代谢产物的方法。该法共检测到体外和体内11种代谢物。通过EI-MS谱的解析,找到了原药及其代谢物的质谱裂解规律,从而推断出代谢物的结构。其中代谢物M3的羟基化位置由质谱尚未能确定。 5.LC-MS和LC-MS/MS法分析检测氨丁苯酞及其代谢产物 考察了利用LC-MS和LC-MS/MS技术直接分析检测生物样品中氨丁苯酞及其代谢产物的方法。利用这些技术共检测到大鼠体内8个代谢物,发现了利用其他方法未检测到的C_3位羟基化的代谢产物M13。


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