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基因工程抗生素—生技霉素和高效,低毒,低抗性,无公害,生物农药—DKL的研究

孙承航  
【摘要】:基因工程杂合抗生素代表微生物药学领域最新研究发展的趋势,利用基因重组优化螺旋霉素,获得具有更佳治疗效果螺旋霉素衍生物,并将其推向临床,符合国家倡导的高新科技成果转化的方向。 基因工程抗生素--生技霉素(Shengjimycin or Biotechmycin)是由我所生物工程室王以光教授研究组利用基因重组技术将碳霉素产生菌:耐温敏链霉菌(Streptomyces thermotolerances)生物合成过程中4″--O--异戊酰(或称4″--异戊酰)基转移酶基因整合至螺旋霉素产生菌(Streptomyces Spiramyceticus F21)染色体上构建的基因工程菌:Streptomyces spiramyceticus WSJ-1所产生的杂合抗生素。 药效学研究表明以4″--异戊酰螺旋霉素为主的生技霉素体内疗效明显优于临床上大量使用的乙酰螺旋霉素,红霉素,麦迪霉素等,具有开发价值,目前正在申报国家一类新药。有望成为国内第一个实用化的基因工程抗生素。为此,本课题组开展了生技霉素的化学研究。 本论文第一部分研究工作的主要成果在于:①针对生技霉素组分多,结构差异小,理化性质十分类似的特点,在本课题研究初期,摸索出了有分离并富集不同极性组分效果的逆流分配方法和对极性类似组分具有良好效果的分离介质和溶剂系统以及组分检测方法。②在以上工作基础上,设计,实施了包括逆流分配,碱性硅胶真空层析,柱层析,薄层制备层析等不同分离原理的单元操作,在获得纯品方面取得了很好效果,分别得到目标化合物3个,即:生技霉素A_1,B_1,E以及小组分3个,即:生技霉素A_2,生技霉素C_1,生技霉素D_1,共6个生技霉素组分,其中生技霉素A_2由生技霉素A_2α,生技霉素A_2β组成。③应用包括2D--NMR(~1H-~1H COSY,~1H-~(13)C COSY)在内的光谱学(UV,IR,SI--MS,FAB--MS,~1H~(13)CNMR)及GC和GC--MS的色谱--质谱学的方法鉴定了7个生技霉素组分的结构,分别为:生技霉素A_1(4″--异戊酰螺旋霉素Ⅲ),生技霉素B_1(4″--异戊酰螺旋霉素Ⅱ),生技霉素E(4″--异戊酰螺旋霉素Ⅰ),生技霉素A_2α(4″--正丁酰螺旋霉素Ⅲ),生技霉素A_2β(4″--异丁酰螺旋霉素Ⅲ),生技霉素C_1(4″--乙酰螺旋霉素Ⅲ),生技霉素D_1(4″--乙酰酰螺旋霉素Ⅱ),其中生技霉素A_2β(4″--异丁酰螺旋霉素Ⅲ)为新的4″--酰化螺旋霉素。④归纳了快速鉴定生技霉素组分的光谱学方法,为极微量组分的HPLC--MS,HPLC--NMR分析打下了基础。⑤根据反相高效液相(RP--HPLC),检测了


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