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1.非肽类人免疫缺陷病毒Ⅰ型(HIV-1)蛋白酶抑制剂的合成及生物活性的研究 2.人免疫缺陷病毒Ⅰ型(HIV-1)逆转录酶抑制剂天然产物的全合成及生物活性的研究

高琦  
【摘要】: 艾滋病(AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的,是世界十大致命疾病之一。近年来,随着艾滋病毒分子生物学的研究进展,大家发现了一个新的靶点——HIV-1蛋白酶(HIV-1 protease HIV PR)。HIV-1 PR是天冬氨酸属蛋白水解酶,它在HIV复制过程中起重要作用。抑制了HIV复制所需要的HIV-1 PR,HIV在被感染的细胞内生成不成熟的、没有感染能力的病毒颗粒(virons)。PD099560是文献报导的第一个香豆素类的非肽类HIV-1 PR抑制剂(Ki=1.0μmol·L~(-1))。本论文结合上述研究报告及我组已有的抗病毒研究工作基础,设计并合成了28个3—取代的香豆素类衍生物(Ⅰ)、(Ⅱ)和8个N-取代邻苯二甲酰亚胺类衍生物(Ⅲ)共36个目的物。通过核磁共振氢谱和元素分析鉴定了它们的结构,这些化合物均未见文献报导。本论文还检测了它们对HIV-1 PR的抑制活性。其中化合物(12)、(32)、(45)和(49)有一定的抗HIV-1 PR活性,其抑制浓度IC_(50)分别为:13,5,2.1和15μM。(+)-Calanolide A和(-)-Calanolide B是1992年美国国立癌症研究所成员从马来西亚热带雨林植物Catophyllum lanigerum中分离出的一组新型抗艾滋病吡喃香豆素类化合物中抗人免疫缺陷病毒活性最好的两个。本实验组于1995年完成了一条经四步化学反应全合成(±)-Calanolide A的路线。用4-甲基和4-苯基替代(+)-Calanolide A分子中的4-丙基所得的两个化合物也是具有HIV RT抑制活性的天然产物,分别命名为(+)-Cordatolide A和(+)-Inophyllum B。本论文完成了天然产物(±)-CordatolideA、(±)-Cordatolide B、(±)-Inophyllum B、(±)-Calanolide B及衍生物(±)-11-去甲-Cordatolide A和(±)-11-去甲-Cordatolide B的全合成。同时我们对原有合成(±)-Calanolide A路线的第二步和第三步反应进行了重大的改动,大大的简化了实验操作,缩短了反应时间,明显提高了这两步反应和整条合成路线的收率。上述化合物均用~1H-NMR、MS、IR、元素分析确证了结构。为了比较(+)-Cordatolide A和(-)-Cordatolide A的抗HIV-1活性的差异,本论文还对(±)-Cordatolide A进行了化学拆分的研究,得到了光学活性的(+)-Cordatolide A和(-)-Cordatolide A,其旋光值分别为[α]_D~(28)=+51.8°and-58.1°。此外,本论文检测了上述化合物的抑制HIV-1 RT和抗HIV-1的活性,并初步探讨了这类化合物的构效关系。 R_1=n-C_3H_7 R_2=CH_3 R_3=OH R_4=H (±)-Calanolide A R_1=n-C_3H_7 R_2=CH_3 R_3=H R_4=OH (±)-Calanolide B R_1=CH_3 R_2=CH_3 R_3=OH R_4=H (±)-Cordatolide A R_1=CH_3 R_2=CH_3 R_3=H R_4=OH (±)-Cordatolide B R_1=Ph R_2=CH_3 R_3=OH R_4=H (±)-Inophyllum B R_1=CH_3 R_2=H R_3=OH R_4=H (±)-11-demethyl-Cordatolide A R_1=CH_3 R_2=H R_3=H R_4=OH (±)-11-demethyl-Cordatolide B


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