新化合物FLZ-52A抗实验性帕金森氏病的药理学研究

【摘要】：帕金森氏病是一种锥体外系功能障碍引起的慢性退行性神经系统疾病，又称震颤麻痹，病理特征是脑黑质致密体部位多巴胺能神经元变性，纹状体内多巴胺递质含量显著减少，导致黑质纹状体多巴胺能神经功能低下而胆碱能神经功能相对占优势，从而产生运动障碍。帕金森氏病在65岁以上的人群中的发病率高达10％。导致多巴胺神经元变性的原因迄今不明，目前认为，遗传、感染、免疫功能异常、衰老、体内外的神经毒素等因素对帕金森氏病发病均起一定的作用，而氧应激和线粒体功能受损在帕金森氏病的发病中有十分重要的作用。 目前已有的抗帕金森氏病药物只起改善症状的作用，不能延缓疾病的进程，且长期应用常有副作用，因而临床急需疗效好的治疗新药。最近一些学者提出神经元保护剂治疗帕金森氏病的新概念，国外一些实验室已开始注意对这类药的开发。 FLZ是一种人工合成的含有酚羟基的新化合物，可专利保护。以前的工作证实，该化合物具有很强的抗氧化作用，对谷氨酸和NMDA诱导的胚胎大鼠原代神经元细胞有明显保护作用，且能对抗无糖无氧及血红素所致的神经细胞损伤和凋亡。看来，FLZ可能是一种具有神经元保护作用的新化合物。为探讨FLZ是否有作为抗帕金森氏病新药研究的应用前景，本研究利用生化、细胞生物、分子生物学等手段，从动物行为、脑神经递质、细胞、线粒体、受体亲和力和蛋白质过氧化损伤等方面，进一步对FLZ作为神经元保护药用于抗实验性帕金森氏病的作用及其作用机制进行研究，结果分述如下： 第一部分：FLZ对小鼠震颤模型行为的影响 采用槟榔碱、氧化震颤素及神经毒素MPTP诱发的小鼠震颤模型，观察FLZ对小鼠震颤行为的影响。给小鼠提前60分钟灌胃(ig)FLZ 150、75mg／kg，对静脉注射槟榔碱和氧化震颤素的致颤作用有明显拮抗作用，使致颤ED_(50)值明显升高，缩短槟榔碱和氧化震颤素所致震颤的持续时间，并能延长静注氧化震颤素后震颤反应出现的潜伏期，效果优于阳性对照药L-dopa(75mg／kg)，FLZ 37.5mg／kg无效。小鼠腹腔注射MPTP 50mg／kg共注射二次，两次间隔16小时，数日内，小鼠协调运动能力下降，而FLZ 150、75、37.5mg／kg于每次注射MPTP前40分钟ig，注射MPTP 2次后再每日灌胃一次连续4日，能不同程度地促进小鼠失调的运动能力的恢复，FLZ的效果与L-dopa 75mg／kg大致相当。FLZ 150mg／kg对乙醇诱发的小鼠运动失调并无影响。以上结果提示，FLZ