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血管内局部应用纳米控释系统防治心血管再狭窄的实验研究

朱振峰  
【摘要】:经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)是治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病的主要治疗方法之一,但术后3—6个月内约有30—50%的病人发生血管再狭窄,严重影响了PTCA的长期疗效。目前普遍认为,采取局部给药,使病变部位达到较高的药物浓度并维持较长的时间,是药物预防再狭窄的关键所在。载药纳米粒子(Nanoparticles,NP)是一种很有前途的新剂型,借助导管给药系统,可将其输送到局部血管,并缓慢释放所携带的药物,可望有效防治血管再狭窄。 本文以具有可生物降解性和生物相容性的聚合物PLGA(聚乳酸-聚乙醇酸共聚物)为基质材料,采用溶剂挥发法制备了含载细胞松弛素B、地塞米松、肝素的NP,对NP进行了表征,建立了离体动脉灌注纳米粒子的体外模型,研究了离体猪颈动脉吸收地塞米松NP(DEX-NP)的影响因素;观察了DEX-NP对兔髂动脉球囊损伤模型内膜增生的抑制作用。 制备细胞松弛素B微粒/纳米粒子的研究证明,粒子的粒径大小主要受乳化过程影响,采用涡流震荡乳化、匀浆乳化、超声乳化可分别制得粒径为20μm、1—10μm、150—500nm的微粒或纳米粒子(毫微粒),另外,有机相PLGA浓度对粒径也有影响,如采用匀浆乳化时,用3%和6%PLGA制备得到的微粒粒径分别为1—5μm和10μm;各种粒子的药物包封率都较高,载药量在10%—18%之间;体外释放实验表明,粒径越小,药物释放越快,如粒径为150nm的纳米粒子,2周内可释放85%的药物,而粒径为20μm的微粒,40天仅释放出60%左右的药物。所以,通过调节粒子的粒径可控制药物的释放速率。 按本文选择的最佳配方,所制备的DEX-NP,载药量为17%左右,平均粒径小于300nm,扫描电镜下观察为典型的球形,表面光滑,大小较均匀;体外释放近似于零级过程,4周内释放出60%左右的药物。以DEX-NP灌注离体猪颈动脉,建立了动脉组织中地塞米松的提取和测定方法,该方法回收率、精密度高,重现性好。用离体猪颈动脉体外灌注模型证明,载药纳米粒子进入动脉组织中的量与纳米粒子悬浮液浓度、灌注压力和灌注持续时间等呈正相关;用正电性的修饰物对纳米粒子进行表面修饰后,也能提高血管组织对纳米粒子的


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