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无综合征型常染色体显性感音神经性耳聋家系的基因定位

莫建洪  
【摘要】:无综合征型常染色体显性感音神经性耳聋家系的基因定位——一个新的基因座 本文通过表型鉴定、基因分型和连锁分析,将一个六代相传常染色体显性遗传性耳聋大家系的致病基因定位到9号染色体。这是由我们中国人定位的第一个非综合征型常染色体显性遗传耳聋病基因座(DFNA)。按国际上人类基因命名规则,我们将此新的耳聋基因命名为DFNA23。 家系调查显示,该家族听力损害以典型的常染色体显性方式遗传,已相传六代。病史资料和体检表明耳聋病为非综合征型,即,不伴随任何非听觉症状。从病史和听力图推测,多数受累家族成员的发病过程基本类似,即,大多数患者在生命的第一个十年或第二个十年的初期出现轻度的高频听力缺陷,以后迅速依次向中、低频扩展。最终,30岁以上的患者均发展成为深度聋或全聋。本家系纯音气骨导测试证实为感音神经性耳聋,28例43耳遗传聋经ARI证实为耳蜗性感音性听力损失。 首先,我们应用文献报道的常染色体显性遗传耳聋相关基因座的多态性标记进行等位基因共享分析,结果表明该家系的致病基因与已报道基因座不相关。在此基础上,我们采用PE公司的ABI PRISMTM~(TM)连锁定位试剂盒(第2版)进行了全基因组扫描,并用Linkage Package 5.2中的Mlink程序对所得到的基因型数据进行了两点连锁分析。我们发现,将基因型数据编制为一个单一大家系文件时,不能证实所有285个实际可用的多态性标记与致病基因连锁;不过,将该家系A、B两支的基因型数据分别编制家系文件,然后合并进行连锁分析,多态性标记N12,在theta=0时,Zmax=3.77,表明该家系中的耳聋基因与此标记存在连锁关系,在随后的精细定位中,Nf1,在theta=0.01时,Zmax=3.22;证实该家系耳聋基因与N12和Nf1所在的9号染色体区域连锁。另外,我们还发现,D4S403在theta=0时,Zmax=2.22,提示连锁关系。不过,由于其与相邻的多态性标记D4S306间距过大(20cM),因此,需要在此间距中选择其它一些多态性标记进行基因分型,以便证实和排除与致病基因的连锁关系。 检索OMIM和GDB,未发现任何已知非综合征征型常染色体显性遗传耳聋病基因座(DFNA)定位于N12所在的9号染色体区域,因此,这是一


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