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Casper在细胞凋亡和NF-κB活化中的作用机制

李志琴  
【摘要】:Casper(caspase-eight-related protein)是死亡受体信号传导通路上的一个关键分子,它主要有两种剪切形式Casper-S和Casper-L。Casper-L的结构与caspase-8 8和caspase-10极为相似,其N端也是两个连续排列的DED结构域,C端与caspase结构域类似。但是Casper-L并不属于caspase家族,这是由于Casper-L的C端结构域缺乏caspase家族所特有的具有催化活性的半胱氨酸、组氨酸等残基,因而它不具有蛋白酶活性。Casper-S的主要结构是N端的两个连续排列的DED结构域,与病毒蛋白v-FLIP相似。Casper可以调控死亡受体引起的细胞凋亡,据报道,Casper-S能够抑制死亡受体引起的细胞凋亡,但是Casper-L在细胞凋亡中的作用则不很确定。随着表达水平和选用细胞系的不同,Casper-L可以呈现出促进和抑制细胞凋亡这两种截然不同的效应。此外,Casper还能够激活转录因子NF-κB。为了进一步了解Casper在死亡受体信号传导途径中的作用机制,我们用酵母双杂交技术对Casper结合蛋白进行了筛选,结果我们得到了Casper的候选结合分子p105,p105是IκB家族成员之一,它也是NF-κB亚单位p50的前体分子。免疫共沉淀实验证实在哺乳动物细胞293中Casper与p105可以相互结合,p105C端的IκB样结构域是这种结合反应所必需的。进一步的实验证实p105与Casper不仅能够相互结合,它们还能影响彼此的生理功能:p105能够抑制Casper诱导的NF-κB的活化,并且促进Casper引发的细胞凋亡;而Casper则促进p105的完全降解,抑制其形成p50,此外它还能增强p105与caspase-8的结合。我们的实验结果表明p105是Casper诱导的细胞凋亡和NF-κB活化途径中的一个重要效应分子。


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