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脂蛋白代谢中活性蛋白的结构与功能

毕楠  
【摘要】:流行病学研究表明高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia,HTG)是冠心病(coronary artery disease,CAD)的独立危险因素。HTG常伴有向心性肥胖,胰岛素抵抗所致的糖耐量异常,以及血浆HDL-C的降低和小而密LDL的升高,因此被认为是整体的糖、脂及能量代谢紊乱的标记而受到越来越多的重视。 载脂蛋白AV(apolipoprotein AV,apoAV)是2001年发现的新基因。ApoAV基因敲除小鼠的血浆甘油三酯(TG)水平约是正常对照的四倍,相反,转入人ApoAV基因的小鼠,其血浆TG水平下降66%,提示apoAV可能参与体内TG的代谢,成为迄今为止发现的对血浆TG水平影响最明显的生理因子之一。ApoAV基因突变导致的功能缺陷可引起严重的HTG。ApoAV降低TG的具体机制尚不清楚,推测可能对内源性VLDL—TG的生成速率和体内TGRLs的分解速率均有影响。 LPL基因敲除小鼠和ApoE基因敲除小鼠是研究脂蛋白代谢和高脂血症形成机制的两种有用的动物模型,前者由于TG分解的障碍表现为极度的HTG;后者则因肝脏对脂蛋白及其残粒的摄取减少而表现为严重的高胆固醇血症和轻度的HTG。 本研究对上述两种不同发病机制的HTG动物模型进行腺病毒介导的人ApoAV转基因治疗,比较了转基因对动物脂质代谢的影响,试图了解apoAV高表达以后是否可以改善LPL和ApoE功能缺陷所引起的小鼠血脂谱的异常升高,在此基础上进一步探讨其降脂作用的可能机理。希望上述对apoAV的功能研究,能有助于全面、深入的认识和了解HTG和心血管相关疾病的形成机理,并对临床治疗HTG和CAD提供新的思路。 我们克隆了人ApoAV cDNA的编码区,采用体外连接的方法构建重组腺病毒载体pAd-hApoAV,在HEK 293A细胞中进行包装成功的获得了表达人ApoAV的重组腺病毒Ad-hApoAV。用此重组腺病毒感染HepG2细胞,real-time RT-PCR法和Western印记法分别从mRNA水平和蛋白水平检测到了人ApoAV基因的高表达。与被表达人碱性磷酸酶的重组腺病毒(Ad-hAP)感染的对照组相比,酶法测定细


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