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1.基于p53-mdm2复合物结构的mdm2小分子阻断剂的设计、合成和生物学活性评价 2.过碘酸钠去硅醚保护基方法及机理的研究

王迷娟  
【摘要】:mdm2是1987年发现的癌基因,其表达产物mdm2蛋白可与p53蛋白结合,并抑制p53的正常生物学功能,从而可导致肿瘤的发生和发展。理论上阻断mdm2对p53的作用可恢复p53正常功能,因此mdm2可作为设计抗癌药物的新靶点。目前已经发现了一些多肽类和寡肽类mdm2阻断剂,但是多肽类阻断剂分子结构较大,且受其固有性质的影响,因此肽类作为药物进行开发有其局限性。 p53-mdm2复合物的空间晶体结构已经清楚,p53的17~27位氨基酸和mdm2的17~125位氨基酸是二者结合的关键。本论文通过mdm2-p53的复合物晶体结构,剖析了二者的相互作用,确定了药效团模型。 本论文根据上述所得信息,计算机辅助设计并合成了一系列的柔性骨架的小分子化合物,用分子对接研究了目的化合物的设计依据。 本文共合成87个化合物,其中69个未见报道,包括38个目的化合物。所有目的化合物和部分中间体的结构都经~1HNMR,MS,元素分析或HRMS分析确证。 所有目的化合物均进行了受体结合和细胞毒实验,部分化合物进行了细胞凋亡检测实验。受体结合实验结果表明化合物和mdm2蛋白未见明显结合作用;而细胞毒实验结果表明部分目标化合物对HT1080,A549、MG63和EC9706等肿瘤细胞都有一定的抑制作用,IC_(50)为10~(-5)~10~(-8)mol/L。细胞凋亡实验显示化合物11和27可以引起细胞的凋亡,并且引起p53、mdm2和p21的表达增加。


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