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生物素化普鲁兰多糖衍生物作为纳米药物载体的研究

史艳萍  
【摘要】: 靶向治疗是近年来肿瘤治疗的研究热点。纳米制剂由于改变药物的体内分布而对肿瘤组织具有靶向性,可使药物体内作用时间延长,治疗效果提高,毒副作用可能下降。因此,纳米制剂在恶性肿瘤治疗和诊断领域中具有良好应用前景。 虽然纳米制剂在临床上已得到不少应用,但还面临一些问题。1)、目前可供选择的纳米材料还很有限;2)、靶向纳米制剂的制备和表征技术还需研究;3)、纳米分散体系的物理稳定性。因此选择合适的纳米材料和制备方法获得稳定性好的纳米制剂具有一定的挑战性。 所以,本课题选择生物相容性良好的天然多糖普鲁兰多糖和生物素为原料,合成一种新型的高分子聚合物材料,通过考察其纳米颗粒制备方法、稳定性等性质及初步的体外细胞实验,为肿瘤靶向药物制剂的开发提供一种可供选择的药物载体。 具体研究内容如下: 1)、合成生物素化普鲁兰多糖衍生物。2)、利用红外,核磁,电感耦合等离子体光谱仪进行结构及取代度表征。3)、根据材料性质选择简单可行纳米颗粒制备方法,通过粒径分析仪,透射电镜对纳米颗粒进行形态,大小及粒径分布的表征;采用生物素试剂盒进行表面生物素含量测定;并考察多种因素对纳米颗粒形成的影响情况。4)、在室温下连续测定28d不同时间点纳米悬液粒径变化,考察其分散性及稳定性。5)、以甲氨蝶呤为模拟药,测定纳米颗粒载药量,包封率及体外释放情况。6)、采用MTT法测定载药纳米颗粒对人乳腺癌细胞MCF-7细胞毒及生长抑制情况;7)、采用FITC-Dex为示踪剂,使用倒置荧光显微镜观察MCF-7对纳米颗粒摄取情况。 本课题合成取代度为21,46,81的三种生物素化普鲁兰多糖衍生物。采用纳米沉淀法能够制备出纳米颗粒,其中取代度46和81的样品经粒径分析和透射电镜表征显示,纳米颗粒粒径在100-200nm左右,分布均一,呈规整球形,表面光滑,被命名为LBP和HBP进行以后的实验。制备过程中的聚合物浓度,水相:油相,水相组成和表面活性剂等因素影响纳米颗粒形成,其中两相的极性关系是关键因素;将纳米悬液在室温放置28d,未出现沉淀,粒径分析表明粒径没有明显变化;表面生物素测定显示,两种取代度纳米颗粒的表面生物素与聚合物质量比均为2%左右;以甲氨蝶呤(MTX)为模拟药进行包载实验显示,两种取代度纳米颗粒载药量和包封率分别为1-3%和10-20%。体外释放呈两相释放模式,在开始的2h迅速释放到30%,随后进入缓慢释放。细胞毒实验显示空白纳米颗粒基本无细胞毒作用,MTX经过纳米颗粒包载后细胞毒和细胞抑制作用比游离MTX有所加强。细胞摄取实验显示生物素化普鲁兰多糖衍生物纳米颗粒被大量聚集于细胞周围或内吞进细胞内部,提示纳米颗粒可能是通过受体介导的细胞内吞作用,通过生物素与细胞结合。因此,生物素化普鲁兰多糖衍生物纳米颗粒有可能成为具有肿瘤靶向作用的药物递送载体。 另外,本课题还采用水/油(W/O)乳化交联法制备普鲁兰多糖微球并观察观察普鲁兰多糖水溶液浓度,水/油比例,交联剂浓度,转速等多种因素对微球形态及大小的影响。结果显示,这种方法能够制备普鲁兰多糖微球,通过调节制备因素能够控制微球形态与大小。


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