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一、HLA-DQA1基因多态性及表达调控与自身免疫性疾病(1型糖尿病和沃格特—小柳—原田综合征) 二、ApoM基因多态性与2型糖尿病的关联研究

牛妮芳  
【摘要】: 研究背景 1型糖尿病(type 1 diabetes,T1D)和沃格特-小柳-原田综合征(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome,VKH)是T细胞介导的分别以胰岛β细胞和全身色素细胞为靶细胞的自身免疫性疾病(autoimmune disease,AD),多项研究均表明与T细胞免疫应答相关的HLA-Ⅱ类抗原与AD发生关系密切。本文应用以人群为基础的病例对照研究方法,以HLA(human leukocyte antigen)-DQA1为候选基因分析其编码区和启动子区多态性及其转录活性与中国人群T1D和VKH发生的关系。 研究方法 随机选取中国汉族T1D患者98例、VKH患者88例和非自身免疫性疾病正常对照146例,应用聚合酶链反应-序列特异性引物(polymerase chain reaction-sequence specific primer,PCR-SSP)和聚合酶链反应-单链构象多态性分析(polymerase chain reaction-single-strand conformation polymorphism,PCR-SSCP)-克隆-测序方法分别进行HLA-DQA1基因编码区和启动子区多态性分析,构建含不同HLA-DQA1启动子等位基因及变异体的pGL3-Basic重组质粒,使用双荧光素酶报告基因试剂盒检测其转录活性。 研究结果 1.HLA-DQA1基因多态性与T1D的关联 (1) DQA1基因编码区等位基因DQA1*0302/3在T1D组的频率显著高于对照组(32.7%vs 14.4%,Pc<0.001,OR=2.886,95%CI 1.854-4.493),而DQA1*0102的频率在T1D组显著低于对照组(7.1%vs 18.8%,Pc=0.003,OR=0.331,95%CI 0.179-0.615)。 (2) DQA1基因启动子区等位基因QAP3.11和QAP3.12在T1D组的频率分别是27.0%和24.0%,在对照组的频率分别为14.4%和11.3%,两组间存在显著统计学差异(Pc=0.008;Pc=0.002);而QAP1.2、QAP1.3和QAP4.2的频率在T1D患者组显著低于对照绢(5.1%vs 20.2%,Pc<0.001;4.6%vs 13.0%,Pc=O.016;0.5%vs 9.2%,Pc<0.001)。 (3) DQA1基因单倍型QAP3.12-DQA1*0302/3和QAP3.11-DQA1*0302/3的频率在T1D组显著高于对照组(20.4%vs 9.9%,P=0.001,OR=2.325;12.2%vs 3.4%,P<0.001,OR=3.935),而QAP1.2-DQA1*0102的频率在T1D组显著低于对照组(3.1%vs 13.7%,P<0.001,OR=0.199)。 2.HLA-DQA1基因多态性与VKH的关联 (1) VKH组DQA1基因编码区等位基因DQA1*0302/3的频率显著高于对照组(40.9%vs 14.4%,Pc<0.001,OR=4.121,95%CI 2.634-6.424),而DQA1*0103和DQA1*0501的频率在VKH组显著低于对照组(1.7%vs 9.9%,Pc=0.006,OR=0.157,95%CI 0.047-0.524;11.9%vs 22.6%,Pc=0.040,OR=0.464,95%CI 0.273-0.790)。 (2) VKH组DQA1启动子区等位基因QAP3.11的频率显著高于对照组(42.6%vs 14.4%,Pc<0.001),而QAP1.3的频率在VKH患者组显著低于对照组(2.8%vs 13.0%,Pc=0.002)。 (3) DQA1基因单倍型QAP3.11-DQA1*0302/3和QAP3.12-DQA1*0301的频率在VKH组显著高于对照组(37.5%vs 3.4%,P<0.001,OR=16.920;5.7%vs 0.7%,P=0.001,OR=8.735)。 3.非AD对照组HLA-DQA1基因编码区和启动子区等位基因间的连锁不平衡分析QAP2.1与DQA1*0201以及QAP4.1与DQA1*0501之间存在显著的连锁不平衡(D’=1.000,r~2=0.943,P<0.001;D’=1.000,r~2=0.889,P<0.001)。 4.HLA-DQA1基因启动子区等位基因转录活性分析 不同启动子等位基因及其变异体的荧光素酶表达活性分析结果显示:QAP1.2的转录活性是QAP4.1的1.67倍。 结论 携带等位基因DQA1*0302/3、QAP3.11和QAP3.12以及单倍型QAP3.11-DQA1*0302/3和QAP3.12-DQA1*0302/3的个体可增加罹患T1D的风险;携带等位基因DQA1*0102、QAP1.2、QAP1.3和QAP4.2以及单倍型QAP1.2-DQA1*0102的个体可降低罹患T1D的风险。DQA1*0302/3、QAP3.11以及单倍型QAP3.11-DQA1*0302/3和QAP3.12-DQA1*0301是VKH的遗传易感因素;而DQA1*0103、*0501和QAP1.3是VKH的遗传抵抗因素。QAP2.1与DQA1*0201及QAP4.1与DQA1*0501之间存在显著的连锁不平衡。HLA-DQA1启动子区、编码区多态性可能分别通过改变DQ分子α链结构、调控DQA1基因转录水平影响AD的发生和发展。 研究背景 载脂蛋白M(apolipoprotein M,apoM)是一种主要存在于高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)中的载脂蛋白,最新研究表明它与前β-HDL(preβ-HDL)形成和巨噬细胞胆固醇(cholesterol,CHO)外流密切相关。胰岛素抵抗相关的脂质异常是2型糖尿病(type 2 diabetes,T2D)的一个重要特征,因此在本研究中我们探讨ApoM基因多态性与中国汉族人群T2D发生的关系。 研究方法 采用病例-对照研究策略,选取中国汉族170例T2D患者和156例非糖尿病对照,应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(polymerase chain reaction- restriction fragment length polymorphism,PCR-RFLP)分析法检测ApoM基因5个SNPs(G-1529A、C-1065A、T-855C、T-778C和C2343T)的多态性。 研究结果 1.未发现ApoM基因G-1529A和C2343T位点的多态性;C-1065A和T-855C位点的基因型分布和等位基因频率在T2D组和非DM对照组间无显著差别。 2.T-778C位点的单因素分析结果显示T2D患者组C等位基因的频率显著高于对照组(10.6%vs 5.8%,P=0.026,OR=1.934,95%CI 1.074-3.483);基因型与临床表型分析结果显示在非DM对照组中携带CT或CC基因型个体的血浆CHO和空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)水平较TT基因型显著升高(221.7 vs 204.2mg/dl,P=0.033;92.6 vs 89.7mg/dl,P=0.041);多元logistic回归分析结果进一步证实调整年龄、体重指数(body mass index,BMI)、收缩压(systolic blood pressure,SBP)、舒张压(diastolic blood pressure,DBP)、CHO和甘油三酯(triglyceride,TG)后,-778(CT+CC)仍是T2D的独立易感因子(P=0.013,OR=2.287)。 3.C-1065A、T-855C和T-778C三个位点单倍型分析结果显示:CTC在T2D患者组中的频率高于非DM对照组(9.1%vs 5.8%,P=0.105),但未达统计学显著性。非DM对照组单倍型与临床表型分析结果显示CTC单倍型个体的CHO和FPG水平显著高于其它单倍型(221.7 vs 205.3mg/dl,P=0.039;92.6 vs 89.9mg/dl,P=0.048)。 结论 本研究首次分析了ApoM基因多态性与T2D发生的关系,结果提示位于ApoM基因启动子区的T-778C多态性可能通过调节血浆CHO和FPG水平影响中国汉族T2D的发生。


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