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ERCC1和XPF功能性遗传变异与肺癌易感性及铂类药疗效相关

于典科  
【摘要】: 背景和目的ERCC1/XPF是核苷酸切除修复系统的关键因子,在肿瘤发生、发展及铂类药化疗耐药过程中起“双刃剑”角色。我们探寻汉族人群ERCC1和XPF基因中具有生物学作用的遗传变异、阐明其作用机制、并研究其与肺癌易感性及铂类药疗效的关系。 方法ERCC1遗传变异以DNA测序方法确定,XPF遗传变异选择自国际单体型图计划(HapMap Project)提供的数据;遗传变异的生物学功能通过报告基因实验、生物化学实验验证。以病例-对照研究方法分析988个肺癌患者和986个正常对照中这些遗传变异分布频率的差异,以多变量logistic回归计算的比值比(OR)及其95%可信区限(CI)表示基因型和单体型以及它们之间的联合作用与肺癌易感性的相关程度。此外,我们还分析了162例小细胞肺癌病人中这些遗传变异与铂类药近期疗效的关系,并用多变量Cox回归模型分析不同基因型病人治疗后的远期生存。 结果DNA测序发现ERCC1基因存在5个单核苷酸多态,分别位于启动子区(-433T>C)、5′非翻译区(262G>T)、外显子(3525C>T)、内含子(4855C>T)和3′非翻译区(14443C>A)。生物化学实验表明262G>T变异影响其所处DNA序列与转录因子的结合;-433T>C变异影响该位点的甲基化。-433C等位基因与肺癌发病风险升高相关(OR=1.84,95%CI=1.37-2.45,P<0.0001)。-433C等位基因、262GG基因型与吸烟三者间交互作用显著增加肺癌发病风险。小细胞肺癌铂类药预后分析表明262GG基因型携带者比GT或TT基因型携带者拥有更长的中位生存时间[30个月(95%CI=27-49)比19个月(95%CI=15-22)或17个月(95%CI=14-24),P值分别为0.025或0.005]。Cox模型分析结果表明,与ERCC1 262GG基因型携带者相比,262GT与TT基因型携带者校正的死亡风险分别是1.58(95%CI=0.96-2.62,P=0.074)和1.98(95%CI=1.13-3.47,P=0.017);262G>T变异是铂类药预后的独立指标。XPF启动子区完全连锁的-673C→T、-357A→C和-30T→A转变可增强XPF的表达,并可降低肺癌发病风险(OR=0.62,95%CI=0.42-0.91,P=0.015)。 结论汉族人群ERCC1和XPF基因存在的功能性遗传变异,显著影响ERCC1/XPF的表达;这些功能性遗传变异可能是肺癌易感性和铂类药预后的遗传因素。


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