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乳癌发病机制的初步探讨:儿茶酚雌激素硫酸化和甲基化的关系及一氧化氮对雌激素硫酸化的影响

惠英  
【摘要】: 背景:长时间高水平雌激素刺激已被公认为乳癌的致病危险因子。既往大量研究集中于雌激素与雌激素受体作用的途径;近年来,关于非雌激素受体途径致乳癌的研究屡见报道。在细胞内,雌激素,尤其是雌酮和17β-雌二醇可以被代谢为儿茶酚雌激素,继而被氧化为儿茶酚雌激素-半醌和儿茶酚雌激素醌类,后两者可以与DNA结合,使其突变而致癌。因此,机体中是否存在着某种保护机制来阻止这些有害儿茶酚雌激素的产生成为一个重要的问题。另外,硫酸化是雌激素代谢的重要途径,有研究显示一氧化氮可影响乳癌的生长、分化和转移。一氧化氮是否通过影响雌激素硫酸化从而降低雌激素代谢使乳癌风险增加,他莫昔芬是否通过影响一氧化氮的作用而起到抗乳癌的作用,目前未见报道。 目的:本研究的第一部分目的在于分析原发性乳癌患者乳癌组织中雌激素受体(Estrogen Receptor,ER)孕激素受体(Progesterone Receptor,PR)分布情况及绝经前后ER、PR分布的差别;第二部分探讨儿茶酚雌激素硫酸化与甲基化的关系;第三部分分析一氧化氮供体对雌激素硫酸化代谢的影响及他莫昔芬对一氧化氮作用的影响。 方法:第一部分:回顾性分析了2006年1月1日到2008年5月1日共145例于因原发性乳癌于北京医院手术的患者病理资料,分析其乳癌标本ER、PR的分布情况及绝经前后ER、PR的差别。第二部分:不同种类的儿茶酚雌激素加入到乳癌细胞MCF-7和人类乳腺上皮细胞MCF10A中,并用[~(35)S]标记,观察它们的硫酸化。第三部分:五种一氧化氮供体和17β-雌二醇加入到乳癌细胞MCF-7和人类乳腺上皮细胞MCF10A中,观察它们对17β-雌二醇的硫酸化的影响;将他莫昔芬、一氧化氮供体SIN-1,17β-雌二醇加入到MCF-7和MCF10A,检测他莫昔芬对一氧化氮作用的影响。 结果: 第一部分:自2006年1月1日至2008年5月1日于北京医院因原发性乳癌手术患者共145例,其中雌激素受体分布情况分别如下:ER(-)者共41例(占28.3%),ER(+)者共104例(占71.7%);PR(-)者共45例(占31.0%),PR(+)者共100例(占69.0%);绝经前后ER阳性率分别为66.7%和75%,PR阳性率分别为68.4%和69.3%,ER、PR的阳性率绝经后较绝经前略有上升,但并无统计学差异(P>0.05)。第二部分:加入儿茶酚雌激素2-OH-E_1,2/4-OH-E_2后,在MCF-7和MCF10A细胞的培养液中产生并释放被甲基化+硫酸化的硫酸化2-甲氧基-E_1,2/4-甲氧基-E_2;而加入4-OH-E_1时,细胞的培养液中则可检测到被甲基化+硫酸化的硫酸化4-甲氧基-E_1和仅被硫酸化的4-OH-E_1。此结果显示了儿茶酚-O-甲基转移酶和细胞液硫酸化转移酶在儿茶酚雌激素代谢中存在着复杂的相互作用。酶学分析表明,在已知的人类11种细胞液硫酸化转移酶中,有五种硫酸化转移酶(SULT1A1,SULT1A2,SULT1A3,SULT1C4和SULT1E1)可以催化儿茶酚雌激素和甲氧基儿茶酚雌激素使之硫酸化,其中以SULT1E1的活性最强。第三部分:五种硝基化化合物(SNP,SNAP,SPONONATE,DETA,SIN-1)在MCF-7和MCF10A细胞中,均可降低17β-雌二醇硫酸化,并存在浓度依赖性。而他莫昔芬并不降低SIN-1这种作用。 结论:1、ER、PR阳性者占乳癌患者的多数,绝经后ER、PR阳性率较绝经前略有上升,但并无统计学差异。雌激素受体阴性的乳癌患者仍占乳癌患者的相当比例。雌激素受体途径外的乳癌的发病机制有待进一步研究。2、硫酸化是儿茶酚雌激素代谢的重要途径,儿茶酚-O-甲基转移酶和细胞液硫酸化转移酶可能在儿茶酚雌激素代谢和失活中具有联合作用。3、一氧化氮供体可以明显降低MCF-7和MCF10A中的雌激素硫酸化代谢,并且有明显的浓度依赖性,可能是一氧化氮增加乳癌发病风险的机制之一。而他莫昔芬对NO的作用并无影响,说明他莫昔芬的治疗乳癌途径可能与NO抑制雌激素硫酸化无关。


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