β肾上腺素受体及G蛋白的基因多态性与美托洛尔药效学和血脂升高的相关性研究

【摘要】： 研究背景 1.β肾上腺素受体阻滞剂在心血管疾病中广泛应用。降低血压和减慢心率是该类药在体内的主要效应。引起血脂紊乱是β受体阻滞剂的一种众所周知的不良反应。 2.临床应用过程中已发现,β受体阻滞剂的疗效和不良反应存在较大的个体差异。人们曾尝试用一些生化指标、人口特征,对该药物的有效性或不良反应进行预测,然而结果并不理想。随着药物基因组学的不断发展,基因多态性对β受体阻滞剂疗效和不良反应个体差异的影响作用,已逐步被临床医生开始认识。 3.β肾上腺素受体是β受体阻滞剂在体内直接作用的靶蛋白,编码β肾上腺素受体及其下游蛋白——鸟苷酸结合蛋白(G蛋白)的基因均有各自的功能多态。这些基因多态性可能会对β受体阻滞剂的疗效和不良反应产生影响。 研究目的 应用美托洛尔(β受体阻滞剂)单剂治疗原发性高血压患者8周,β肾上腺素受体及G蛋白基因多态性,与药后药效学和患者血脂变化的相关性。 研究方法 1.研究对象 选择2006年5月至2007年3月在阜外心血管病医院门诊就诊的轻-中度原发性高血压患者,服用富马酸美托洛尔缓释片95mg/日,或酒石酸美托洛尔缓释片100mg/日,共8周。评价基线和治疗8周时相关指标的前后变化,这些指标包括:诊室心率、血压、动态血压、动态心电图、实验室检查(包括血浆甘油三脂、总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白浓度、血糖、肝肾功能等)等。 2.实验室研究 基线时抽取基因分析所需的血样。用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析法(PCR-RFLP)和直接测序的方法对7个单核苷酸多态性(single nucleotidepolymorphism SNP_s)进行分型:包括β1受体Ser49Gly、Gly389Arg,β2受体Arg16Gly、Gln27Glu,β3受体Trp64Arg,G蛋白α亚单位(guanine nucleotidebinding protein,alpha stimulating,GNAS)T393C,G蛋白β3亚单位(G-Protein beta3 subunit,GNB3)C825T。 研究结果 1.基因多态性与美托洛尔心血管效应的关系 ①97例患者完成了全部研究。应用美托洛尔治疗8周后,患者的心率、血压指标均较基线显著下降。 ②GNB3 C825T基因多态性与美托洛尔的心血管效应相关。GNB3 CC型患者在应用美托洛尔治疗8周后夜间收缩压、夜间舒张压下降幅度最大,分别为11.1±9.3mmHg,7.9±5.8mmHg;TC型次之,夜间收缩压、舒张压分别下降5.8±12.9mmHg、4.5±8.6mmHg;TT型的下降幅度最小,夜间收缩压、舒张压分别下降3.6±13.7mmHg、3.0±7.9 mmHg(夜间收缩压:CC型vs TT型,P=0.025;夜间舒张压:CC型vs TT型,P=0.014)。以治疗后夜间收缩压(或舒张压)为应变量,基线夜间收缩压(或舒张压)、GNB3 C825T基因多态、用药组别、性别、身高、体重、年龄为自变量,做stepwise线性回归,结果显示只有基线夜间收缩压(或舒张压)和GNB3 C825T基因型是预测治疗后夜间收缩压(或舒张压)的因素。 ③β1受体基因Ser49Gly、Gly389Arg多态,β2受体基因Arg16Gly、Gln27Glu多态,β3受体基因Trp64Arg多态,GNAS T393C多态与应用美托洛尔前后心率、血压指标的变化无相关性。 2.基因多态性与美托洛尔引起血脂变化的关系 ①与基线相比,应有美托洛尔治疗8周后,患者血浆甘油三酯显著升高。总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白在治疗前后无显著变化。 ②β2受体Arg16Gly基因多态与甘油三酯的升高显著相关,Gly16Gly型患者在应用美托洛尔8周后甘油三酯升高幅度最大,为0.9±2.5 mmol/L;Arg16Gly型次之,升高0.4±1.1 mmol/L;Arg16Arg型治疗前后甘油三酯水平基本未发生变化(变化幅度为0±0.6mmol/L)(Arg16Gly型VS Arg16Arg型P=0.036)。以治疗后甘油三酯水平为应变量,基线甘油三酯水平、β2受体Arg16Gly基因多态、用药组别、性别、身高、体重、年龄为自变量,做stepwise线性回归,结果显示只有基线甘油三酯水平、β2受体Arg16Gly基因型是预测治疗后甘油三酯水平的因素。 ③β1受体基因Ser49Gly、Gly389Arg多态,β2受体基因Gln27Glu多态,β3受体基因Trp64Arg多态,GNAS T393C多态,GNB3 C825T与美托洛尔引起的血浆甘油三酯水平升高无相关性。 研究结论 1.GNB3 C825T多态与美托洛尔的心血管效应有关。CC型夜间收缩压、舒张压在应用美托洛尔治疗后下降幅度最大,TC型次之,TT型最小。 2.β1受体基因Ser49Gly、Gly389Arg多态,β2受体基因Arg16Gly、Gln27Glu多态,β3受体基因Trp64Arg多态,GNAS T393C多态与美托洛尔的心血管效应无关。 3.β2受体Arg16Gly多态与美托洛尔引起的血浆甘油三酯水平升高有关。Gly16Gly型在应用美托洛尔8周后甘油三酯升高幅度最大,Arg16Gly型次之,Arg16Arg型基本未发生变化。 4.β1受体基因Ser49Gly、Gly389Arg多态,β2受体基因Gln27Glu多态,β3受体基因Trp64Arg多态,GNAS T393C多态,GNB3 C825T多态与美托洛尔引起的血浆甘油三酯水平升高无关。