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缺血性脑血管病个体化治疗研究

王斌  
【摘要】: 目前在国际上脑卒中已经是继心血管病、肿瘤之后排名第三的致死原因,而在我国,根据卫生部统计资料,脑血管病已经超过心血管病,成为我国第二位的致死疾病,其中缺血性脑血管病占总数的80%左右。 缺血性脑血管病作为一种可预防避免的疾病,在发现患病后,仍可通过认真执行二级预防措施、积极控制危险因素达到降低复发和致残的效果。病人对疾病危险因素的了解程度直接影响病人遵医嘱执行治疗方案的依从性从而影响治疗的效果。因此我们进行了本次调查,根据病人的具体情况指导病人控制危险因素和服药预防。 另一方面,阿司匹林因为其抗血小板聚集地作用,已经成为预防缺血性脑卒中的一线药物,但是部分高危病人即使规律服用抗血小板药物,仍然在2年内再发血管意外事件。除了治疗依从性的影响外,阿司匹林在体内达不到治疗效果也是重要原因之一,被称之为“阿司匹林抵抗”(Aspirin Resistance)。国际上已有一些关于阿司匹林抵抗发生率和发生机制的研究,但是国内还缺乏系统研究。我们设计了抽样调查,研究中国缺血性脑血管病病人阿司匹林抵抗的发生率和临床因素的相关性;并进行基因检测,探索阿司匹林抵抗与相关基因单核苷酸多态性的关系和相关分子机制,为个体化的治疗方案提供策略。 第一部分、缺血性脑血管病住院病人对危险因素的了解及控制情况的调查 目的:研究当前缺血性脑血管病病人对疾病危险因素的了解及控制情况。 方法:(1)调查2007年11月-2008年12月,在北京协和医院和北京宣武医院神经外科住院的315例症状性缺血性脑血管病病人,由专门人员进行问卷调查; (2)问卷内容主要包括两部分:人口社会学特征,是否存在和了解缺血性脑血管病的危险因素及自我控制情况; (3)入选标准:年龄>18岁<85岁、入院前已明确有多发TIAs或小范围缺血卒中、血管检查发现有脑血管狭窄、能配合调并征得其知情同意; (4)排除标准:发生过严重卒中后残留功能障碍生活不能自理者、不能配合调查者或不愿参加调查者; (5)采用SPSS 11.5(Statistical Package for Social Sciences,Lead Technologies,Inc.,Chicago,IL,USA)对结果进行统计学分析。 结果:(1)调查315例缺血性脑血管病病人,其中男176例,女139例,年龄38-80岁,平均60.03±11.97岁; (2)病人危险因素的分布:运动缺乏(68.6%)、吸烟(65.7%)、肥胖(65.7%)、高血压(60.0%)、饮酒(51.4%)、高血脂(40.0%)、糖尿病(37.1%)、缺血家族史(36.8%)、冠心病(28.6%); (3) 68.6%(261/315)的病人承认知道卒中是可以预防的疾病;91.4%(288/315)的病人承认知道至少一种卒中的危险因素; (4)危险因素中认知度最高的是运动不足(68.6%,216/315),其次是吸烟(65.7%,207/315)、肥胖(65.7%,207/315)、高血压(60%,189/315)、饮酒(51.4%,162/315)、高血脂(40%,126/315)、糖尿病(37.1%,117/315)、中风家族史(36.8%,116/315)、冠心病(28.6%,90/315); (5) Binary Logistic Regression分析发现,教育程度和体育运动对危险因素的了解程度有显著影响,OR值分别为13.460(95%CI,6.249~28.994)和11.761(95%CI,4.361~31.716)。 结论:目前国内病人对危险因素的了解和控制情况还很不理想,需要加大宣传力度,并针对性的对病人做出指导。 第二部分、缺血性脑血管病病人阿司匹林治疗依从性及其影响因素的调查 目的:回顾性研究服用阿司匹林的缺血性脑血管病病人服药依从性情况,分析影响依从性的因素。 方法:(1)对2007年11月-2008年12月间在北京协和医院和北京宣武医院神经外科住院的症状性缺血性脑血管病病人进行阿司匹林服用依从性调查; (2)纳入和排除标准同第一部分 (3)对接受调查的病人进行随访观察依从性变化; (4)对调查对象的人口社会学特征和药物治疗依从性进行描述分析;对药物治疗依从性影响因素Logistic分析;观察分析入院前后病人服药依从性的变化。 结果:(1)以入院前严格按照医嘱服药天数大于总天数的80%为依从性好,共计191例,占总数60.6%,依从性不佳的病人中完全停止服药的有47例,占总数的14.9%; (2)病人的居住地、教育程度、家庭收入、职业情况、医疗保险、体育锻炼、吸烟、自己或亲朋是医务工作者等因素在依从性不同的两组病人中的分布有明显差异; (3)多因素分析(Binary Logistic Regression)发现仅有居住地(农村/城市)和是否自己或亲朋为医务工作者与服药依从性有显著关系,OR值分别为5.328(95%CI,3.157~8.994)和2.727(95%CI,1.327~5.603); (4)出院后随访服药依从性好的随访病人有201例,占随访总数的79.1%,其中完全停止服药者6例,占随访病人总数的3.5%,依从性较入院前有明显提高; (5)患者自述依从性不佳的原因有:对疾病认识不够、认为疾病已治愈、主观认为身体健康、认为药物无效、经济原因、工作原因、就医困难等。 结论:(1)入院前病人总体服药依从性较低; (2)出院后依从性有所提高; (3)需要加强疾病教育和医患沟通。 第三部分、缺血性脑血管病病人阿司匹林抵抗的分布和相关基因多态性的研究 目的:通过血栓弹力图检测研究缺血性脑血管病病人服用阿司匹林后血小板抑制率的改变,筛选阿司匹林抵抗的病人,同时检测相关基因SNP多态性与阿司匹林抵抗的关系,从而进一步探索阿司匹林抵抗的机制,在临床中实现治疗措施的个体化,减少血栓事件的发生。 方法:(1) 2007年11月-2008年12月,在北京协和医院和北京宣武医院神经外科住院的315例症状性缺血性脑血管病病人挑选愿意参加研究的病人; (2)入选标准:年龄>18岁<85岁;入院前至少连续按量服用阿司匹林7天以上;已明确有多发TIAs或小范围缺血卒中、血管检查发现有脑血管狭窄的患者;能配合调查;患者对本研究知情同意 (3)排除标准:发生过严重卒中后残留功能障碍,生活不能自理者;血小板计数大于450×109/L或小于100×109/L者;血红蛋白小于80g/L者;骨髓增生异常综合征、恶性浆细胞病患者;近期有大外科手术史者;近一周使用噻氯匹定、传统非甾体抗炎药及肝素,低分子肝素,华法令者;不能配合调查者和不愿参加调查者。 (4)使用TEG血小板图检测患者服用阿司匹林后血小板被抑制情况,将病人分为阿司匹林抵抗和阿司匹林敏感组; (5)使用SNPStream技术检测阿司匹林抵抗相关基因的SNP位点情况,探索阿司匹林抵抗与相关基因SNP的关系。 (6)使用SPSS 11.5、haploview 4.1和在线SNPstats,进行统计学和生物遗传学分析。 结果:(1)经筛选共纳入病人220例。其中男性171例,女性49例,年龄从33岁-80岁,平均年龄58.7±10.4岁; (2)使用血栓弹力图(TEG)技术共检测出阿司匹林抵抗(AR)19例,占总数的8.64%; (3)统计学分析发现年龄、WBC、RBC、Hgb、PLT、Alb、TG的水平在AS组高于AR组,但无统计学差异(P>0.05);ALT、TCH、HDL、LDL、CRP、APTT、Fib的水平在在AR组高于AS组,但无统计学差异(P>0.05);两组间男女性比例无统计学差异(P>0.05);AR组的高血压患病率低于AS组(P=0.025),其他危险因素的分布无统计学差异(P>0.05); (4) SNPStream检测发现PTGS1-rs3842788(P<0.005)、ITGA2B-rs5911(P<0.001)、P2RY1-rs16864613(P<0.001)、P2RY12-rs6809699(P<0.001)这四个位点等位基因分布频率在AR组和AS组病人中分布有显著性差异(P<0.005); (5)非条件Logistic Regression;分析发现PTGS1-rs3842788、ITGA2B-rs5911、P2RY1-rs16864613、P2RY12-rs6809699与AR的发生相关 结论:(1)本研究对220例服用阿司匹林预防卒中的缺血性脑血管病病人使用TEG血小板图检测血小板功能,发现AR19例,发生率为8.64%。 (2)在AR组和AS组病人间,除了高血压的患病率不同,其他危险因素、临床状况和生化检测结果没有显著差异。 (3) PTGS1-rs3842788、ITGA2B-rs5911、P2RY1-rs16864613、P2RY12-rs6809699的多态性与AR的发生相关。


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