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L-精氨酸影响动脉内皮功能的荟萃分析及脑卒中的遗传易感性研究

白永怿  
【摘要】: 第一部分L-精氨酸影响动脉内皮功能的荟萃分析 精氨酸(arginine)是组成人体蛋白质的20种氨基酸之一,是鸟氨酸循环的组分之一,具有极其重要的生理功能。精氨酸在人体内以L-精氨酸(L-arginine)与D-精氨酸(D-arginine)两种形式存在。鉴于L-精氨酸是内皮一氧化氮(nitric oxide,NO)合成的前体,其与血管内皮功能关系之密切不言而喻。由此,人们对L-精氨酸寄予厚望,以期能以之改善内皮功能,预防及治疗心血管疾病。据估计,约40%的美国人在通过各种途径补充精氨酸,国内对此尚未充分重视。 血流介导的血管扩张(flow-mediated dilation,FMD)是临床上常用的无创评估内皮功能的方法,其原理是上臂缺血-充血,刺激动脉内皮细胞合成NO,继而引起血管平滑肌舒张,动脉内径增加。以血管内径在缺血-充血刺激前后的变化率评估局部动脉内皮细胞合成NO的能力。FMD越低,提示内皮功能越差。既往临床试验提示口服L-精氨酸影响血管内皮功能,但这些试验大多样本量较小,结论并不-致。口服L-精氨酸是否可改善内皮功能,尚存争议。故我们系统评价口服L-精氨酸对FMD影响的随机对照试验(RCT),探讨口服L-精氨酸是否可用于改善内皮功能。 系统检索PubMed、Cochrane library、Embase电子数据库,并通过阅读相关综述及文章的参考文献进一步获取信息。对目前已发表的,研究口服L-精氨酸与内皮功能关系的RCT进行荟萃分析。应用随机效应模型(random-effectmodels),以加权平均差(weighted mean difference,WMD)计算FMD的净变化(net changes)。以预设的亚组分析及meta回归分析(meta-regressionanalyses)探索影响效应的试验因素。 最终13个短期干预试验(12项研究,其中一项研究中包含两组试验)被纳入荟萃分析,研究对象共计492人。与安慰剂相比,L-精氨酸显著升高FMD(WMD1.98%,95%CI[0.47,3.48];P=0.01),提示L-精氨酸可显著改善动脉内皮功能。Meta-regression分析显示L-精氨酸的效应值与基线FMD值负相关,提示基础内皮功能越差,应用L-精氨酸后其内皮功能改善越显著。亚组分析亦进一步确证了此结果:对基线FMD<7%者,L-精氨酸可显著改善其内皮功能(10个研究,365人,WMD 2.56%,95%CI[0.87,4.25];P=0.003);而对基础FMD≥7%者,L-精氨酸对内皮功能无影响(3个研究,128人,WMD-0.27%,95%CI[-1.52,0.97],P=0.67)。 研究结果提示,短期补充L-精氨酸可通过增加NO合成而起到改善血管内皮的作用。有趣的是基础内皮功能越差,L-精氨酸改善内皮功能的效果越显著;对无明显内皮功能不全者(FMD>7%),L-精氨酸则不会使内皮舒张功能进一步提升。此研究的意义在于,可能影响医生、投资者及卫生行政部门在应用L-精氨酸方而的决策。基于本研究结果的临床建议:短期口服精氨酸可用于改善内皮功能,但应有选择地用于部分人群(FMD<7%者),而不是对全民都补充精氨酸。 需要注意的是,本研究纳入的研究均为短期干预试验(3天~4周)。目前仅有的一项干预时间达6个月的RCT提示补充L-精氨酸可能使内皮功能减退。故L-精氨酸对内皮功能的长期影响还不明了,尚需更多的长期干预试验提供证据。 第二部分二甲基精氨酸水解酶2基因常见变异与中国人群脑卒中的遗传易感性研究 背景与目的:心脑血管疾病是严重危害人类生命健康的疾病,在我国据最新的统计资料显示是仅次于癌症的第二大致死疾病。脑卒中是心脑血管疾病主要类型之一。更为严重的是,脑卒中是致残率最高的疾病。引起脑卒中的原因众多,如高龄、吸烟、饮酒、高血压、高血脂、高血糖、心脏病、凝血机制障碍等等,此外许多证据表明遗传因素在脑卒中的发病中有显著作用。寻找脑卒中的致病基因,从分子水平揭示脑卒中的发病机理,可为及早发现脑卒中的危险人群、预防脑卒中的发生提供帮助。 不对称二甲基精氨酸(ADMA)是一种内源性一氧化氮合酶抑制物。既往研究提示血浆ADMA浓度是冠心病及脑卒中的独立预测因素。体内大部分ADMA被二甲基精氨酸水解酶(DDAH)降解。DDAH2主要分布于表达内皮型一氧化氮合酶的组织。我们假设DDAH2基因变异可能与脑卒中的易感性有关。本研究的目的是通过两个独立的病例-对照研究验证此假设。 方法:第一个病例-对照研究的脑卒中病例与对照来自中国的7个临床中心。第二个病例-对照研究的脑卒中病例与对照来自河南信阳。我们应用HapMap数据库的haplotype-tagging SNP方法分析DDAH2基因区域的标签单核苷酸多态(Tag-SNP)。用限制性片段长度多态性法(RFLP)在第一个人群中(1603例脑卒中病人,719例脑梗塞,439例腔隙性脑梗塞,445例脑出血;1525例对照)进行基因分型。然后在第二个独立样本(322例脑卒中病人,891例对照))中重复第一个人群的结果。 结果:通过HapMap数据库分析,我们发现DDAH2基因区域只存在一个Tag-SNP(第二内含子区,rs707916)。DDAH2启动子区变异-449C/G(rs805305)与rs707916完全连锁(D'=1,r~2=1),并有天然酶切位点。我们按显性模式及加性模式进行关联分析,探讨-449C/G变异与脑卒中遗传易感性的关系。校正传统危险因素后,-449 C等位基因携带者与野生型G等位基因携带者相比,出血性脑卒中易感性降低(显性模式:优势比[OR]0.51,95%可信限[CI]0.38-0.68,P=6.60×10~(-6);加性模式:OR 0.64,95%可信限0.52-0.80,P=5.21×10~(-5))。本研究未发现-449C/G变异与缺血性脑卒中易感性相关。上述结果在第二个样本中得到验证。 结论:本研究提示DDAH2基因常见变异可能是预测出血性脑卒中发病的新遗传标记;DDAH2/ADMA通路可能在脑血管疾病的发病中起到重要的调节作用。 第三部分血小板源性生长因子-D基因常见变异与中国人群脑卒中的遗传易感性研究 背景与目的:脑卒中是世界各地致残率及死亡率均非常高的一类疾病,是严重危害人类生命健康的疾病,是人类沉重的健康与经济负担。更为严重的是,脑卒中是致残率较高的疾病。引起脑卒中的原因众多,如高龄、吸烟、饮酒、高血压、高血脂、高血糖、心脏病、凝血机制障碍等等,此外许多证据表明遗传因素在脑卒中的发病中有显著作用。寻找脑卒中的致病基因,从分子水平揭示脑卒中的发病机理,可为早期发现脑卒中的易感人群、预防脑卒中的发生提供帮助。 第二部分研究提示,血管内皮与脑卒中关系密切,与内皮细胞共同构成动脉壁的血管平滑肌细胞(VSMC)/周细胞与血管基质膜(VBM)可能也参与了脑卒中的病理生理过程。血小板源性生长因子-D(PDGF-D)是PDGF家族的新成员,主要通过PDGFβ受体通路起作用,与血管平滑肌细胞及血管基质膜关系密切,参与血管结构与功能的调节及血管新生(angiogenesis)。我们假设PDGFD基因变异与脑卒中的易感性有关。本研究拟通过病例-对照研究验证假设。 方法:病例-对照研究的脑卒中病例与对照来自中国的7个临床中心。我们应用HapMap数据库的haplotype-tagging SNP方法分析PDGFD基因区域的标签单核苷酸多态(Tag-SNP)。用限制性片段长度多态性法(RFLP)在来自7个临床中心的病例与对照人群中(1484例脑卒中病人,654例脑梗塞,419例腔隙性脑梗塞,411例脑出血;1528例对照)进行基因分型。 结果:通过HapMap数据库分析,我们发现PDGFD启动子区只存在一个Tag-SNP(-858A/C,rs3809021),且有天然酶切位点。我们按显性模式及加性模式进行关联分析,探讨-858A/C变异与脑卒中遗传易感性的关系。校正传统危险因素后,-858A等位基因携带者与野生型C等位基因携带者相比,脑出血易感性升高(显性模式:优势比[OR]=1.29,95%可信限[CI]1.00-1.68,P=0.05;加性模式:OR=1.24,95%可信限1.01-1.52,P=0.04。)亚组分析显示,-858 A等位基因携带者与野生型C等位基因携带者相比,非高血压脑出血易感性显著升高(显性模式:OR=2.1,95%可信限1.34-3.29,P=0.001;加性模式:OR=1.75,95%可信限1.24-2.46,P=0.001。),而高血压脑出血易感性无关。本研究未发现-858A/C变异与缺血性脑卒中易感性相关。 结论:本研究提示PDGFD基因变异可能是预测出血性脑卒中,尤其是非高血压脑出血发病的新遗传标记;PDGFD通路可能在脑血管疾病的发病中起到重要的调节作用。


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