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我国炎症性肠病遗传易感性和血清学标志物的相关研究

沈冰冰  
【摘要】: 炎症性肠病(IBD)是一组病因不明的慢性肠道疾病,主要包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。近年在我国病例报告逐年增加,呈明显上升趋势。目前IBD的病因和发病机制尚不清楚,研究认为遗传、环境、免疫三者相互作用参与IBD发病,并可能决定临床表型。近年国内外学者对IBD遗传因素的研究发现基因突变除与疾病易感性相关外,与某些疾病表型也相关,如NOD2突变在回肠CD为多。作为第一个CD易感基因,NOD2的发现具有划时代的意义,它提示IBD发病与肠道细菌及自然免疫相关。DEFB1和ATG16L1属免疫防御功能相关基因,有研究发现DEFB1多态性与CD相关,在我国尚无相关报道。ATG16L1作为新近确定的CD易感基因,在高加索人群研究中得到较好的重复,而在我国尚无相对大样本的研究。 除遗传因素之外,一些特异性抗体可能作为IBD与免疫反应有关的表现而受到重视,包括抗中性粒细胞胞浆抗体(Antineutrophil ctyoplasmic antibodies,p-ANCA)、抗酿酒酵母菌抗体(Anti-saccharomyces cerevisiae antibodies,ASCA)、抗胰外分泌腺抗体(Pancreatic antibodies,PAB)和抗小肠杯状细胞抗体(Goblet cellautoantibodies,GAB)等,四种抗体检测在国外广泛用于IBD的诊断,但在中国人群中报道较多的为p-ANCA和ASCA,二者联合检测诊断IBD敏感性较低,且不同中心的研究结果不甚一致,而PAB和GAB国内报道较少,且上述抗体与临床表型的关系报道尚有争议。 IBD为异质性疾病,基于遗传学异质性和血清学异质性的研究可准确界定IBD临床分型,有助于治疗方案的细化和预后的判定。因此本研究从IBD遗传易感性和相关抗体检测着手,立足于国内现有试验条件,研究旨在: 1.探讨自然免疫相关基因DEFB1和ATG16L1单核甘酸多态性与IBD遗传易感性的关系以及与IBD临床表型的可能关联; 2.探讨p-ANCA、ASCA、PAB和GAB联合检测对IBD诊断及鉴别诊断的应用价值以及与IBDI临床表型的可能关联。 第一部分中国汉族人群ATG16L1和DEFB1基因多态性与炎症性肠病遗传易感性的关联性研究 方法:本研究采用医院为基础的病例—对照研究设计,对247例无血缘关系的我国汉族IBD患者(150例UC,97例CD)以及200例正常对照者,应用聚合酶链反应—限制性片段长度多态性(Polymerase chain reaction—restricted fragment lengthpolymophism,PCR-RFLP)方法和部分样本(10%)测序方法,检测DEFB1基因(rs11362和rs1800972位点)和ATG16L1基因(rs2241880和rs1045095位点)多态性,并分析上述基因多态性与IBD临床特征的关系。 结果: 1、DEFB1基因rs11362多态与UC患病风险增加相关,携带rs11362GG基因型个体患UC风险是携带AA和GA基因型个体的2.04倍(95%CI:1.32-3.06,P=0.0013)。 2、单体型分析表明携带DEFB1基因rs11362和rs1800972G-C单体型个体患UC风险是携带A-C单体型个体的1.621倍(95%CI:1.010-2.610,P=0.035); 3、基因型与表型关联分析表明DEFB1基因rs11362多态与UC临床表型相关,诊断年龄≤25岁UC患者携带DEFB1基因rs11362位点GG基因型显著高于与正常对照(P=0.001,OR=3.29,95%CI:1.56-7.09),病变累及全结肠者携带GG基因型显著高于正常对照(P=0.003,OR=2.27,95%CI:1.31-3.91),重度结肠炎患者携带GG基因型显著高于正常对照(P=0.009,OR=2.55,95%CI:1.24—5.24); 小结:DEFB1基因单核甘酸多态性不仅与我国汉族人群UC易感性相关,而且与发病早、重度及广泛结肠炎相关。 第二部分中国人炎症性肠病血清学标志物联合检测的临床意义 方法:本研究对217例IBD患者(UC108例,CD109例)、59例非IBD肠道疾病患者以及112例正常对照者,应用ELISA法检测ASCA,IIF法检测p-ANCA、PAB和GAB。 结果: 1.不同抗体在IBD中分布:UC中p-ANCA和GAB阳性率分别为60.2%和30.6%,均高于CD、疾病对照和正常对照,CD中ASCA和PAB阳性率分别为34.9%和41.3%,均高于UC、疾病对照和正常对照;p-ANCA阴性UC中仅有13.6%(6/44)病人GAB阳性,ASCA阴性CD中34.3%(24/70)病人PAB阳性; 2.四种抗体联合检测对IBD诊断的意义:p-ANCA和GAB单项检测诊断UC敏感性分别为59.3%和27.8%,二者联合检测诊断UC敏感性可提高至64.8%;ASCA和PAB单项检测诊断CD敏感性均为35.8%,二者联合检测诊断CD敏感性可提高至57.8%; 3.四种抗体联合检测对IBD鉴别诊断的意义:ASCA+p-ANCA-对于CD和UC的鉴别诊断敏感性57.8%,特异性96.3%,联合PAB和GAB检测特异性和阳性预测值均为100%,但敏感性仅为12.8%;p-ANCA+ASCA-对于UC和CD的鉴别诊断敏感性50%,特异性94.5%,联合GAB和PAB检测特异性和阳性预测值均达100%,但敏感性仅为19.4%; 4.四种抗体检测在结肠CD和UC鉴别诊断中的意义:ASCA+p-ANCA-诊断结肠CD敏感性、特异性分别为60%和96.3%,阳性预测值为28.6%,联合PAB和GAB检测虽特异性和阳性预测值均提高至100%,而敏感性仅为0.9%。p-ANCA+ASCA-鉴别UC的敏感性和特异性50%和94.5%,阴性预测值为28.9%,联合GAB和PAB检测特异性和阳性预测值均达100%,但敏感性仅为16.7%; 5.四种抗体检测在IBD与非IBD肠病的鉴别诊断中的意义:各抗体单项检测诊断IBD的特异性基本在95%以上,其中GAB可达100%;对于联合检测而言,PAB和GAB组合诊断IBD的特异性96.6%,高于p-ANCA和ASCA组合; 6.四种抗体与IBD临床特征的关系:未发现UC病人p-ANCA和GAB、CD病人ASCA与临床特征有关。诊断年龄≤40组CD病人血清PAB阳性率为43.2%,诊断年龄40岁组CD病人PAB阳性率20%,二者比较差异显著(P=0.018);有肠外表现者CD病人血清PAB阳性率明显高于无肠外表现者(58.8%vs 31.5%,P=0.031)。 小结: 1、多数UC患者可检测到p-ANCA和ASCA,多数CD患者可检测到ASCA和PAB; 2、p-ANCA联合GAB检测可提高UC诊断的敏感性,ASCA联合PAB检测可提高CD诊断的敏感性; 3、四种抗体联合检测较p-ANCA和ASCA更有助于IBD的鉴别诊断,同时亦有助于结肠CD和UC的鉴别; 4、GAB检测有助于IBD与非IBD肠道疾病的鉴别; 5、PAB与CD发病早、肠外表现有关。 结论: 1、DEFB1基因单核甘酸多态性不仅与我国汉族人群UC易感性相关,而且与发病早、重度及广泛结肠炎相关; 2、ATG16L1基因单核甘酸多态性与我国汉族人群IBD无关; 3、p-ANCA、ASCA、PAB和GAB四种抗体联合检测较p-ANCA和ASCA两种抗体联合检测更有助于IBD的鉴别诊断,同时亦有助于结肠CD和UC的鉴别; 4、PAB与CD发病早、肠外表现有关。


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