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高血压继发左心室肥厚的分子遗传学研究

辛颖  
【摘要】: 第一部分内皮型一氧化氮合酶基因与高血压继发左心室肥厚的关联性研究 研究背景 左心室肥厚(LVH)是心血管疾病发病率和死亡率的独立预测危险因素。目前已知年龄、性别、绝经、生活方式与糖尿病等均是LVH的重要危险因素。虽然高血压的主要并发症是LVH,但是高血压继发LVH的患者其LVH的程度与高血压病史的长短、血压水平及降压后肥厚逆转的程度并不呈比例,提示有高血压以外的因素参与心肌肥厚进程。研究表明,遗传因素对左心室重量的影响约占非血压因素的60%。内皮型一氧化氮合酶(eNOS)可催化L-精氨酸生成NO,NO/NOS途径参与心肌肥厚的病理、生理过程。在动物模型中,长期给予NOS抑制剂(L-NAME)或者NOS3-/-小鼠均会出现LVH、心肌纤维化和心功能异常;建立NOS3-/-小鼠主动脉弓缩窄(TAC)压力超负荷左心室肥厚的动物模型,向心脏内注射eNOS后可以缓解LVH以及由此导致的心功能异常。此外,eNOS还可以抑制心梗后小鼠的心肌肥厚,保护其心脏的功能。心衰病人心室肌中eNOS基因(NOS3)的表达是增加的。关于NOS3与高血压继发LVH的关联研究目前仅一篇报道,其结果表明NOS3基因多态性与左室肥厚相关联。但是这种关联在其他人群中尚未得到证实。 研究目的 本研究拟在中国人群中验证NOS3多态性与高血压继发左心室肥厚的关联。 对象和方法 本研究选择两个独立的高血压继发左室肥厚的病例和对照人群(2179和343人),采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)法研究eNOS基因的三个功能性多态性位点(-T786C/rs2070744、eNOS4a/b和+G894T/rs1799983)多态性与原发性高血压继发左室肥厚遗传易感因素的关系。所有入选者均进行心脏超声的检测。 研究结果 结果显示只有+G894T(Glu298Asp)位点与高血压继发左室肥厚的易感相关(第一个人群:OR=1.67,95%CI:1.19-2.36,P<0.05;第二个人群:OR=1.41,95%CI:1.01-2.28,P<0.05),并呈隐性遗传模式。在两个独立样本中,与携带G等位基因(GT+GG)的相比,携带TT基因型的患者的室间隔厚度、左室后壁厚度、左室重量指数和相对室壁厚度均增加(分别增加16.2%和11.7%、8.3%和7.1%、14.0%和25.1%、13.1%和16.2%)且均有统计学意义(P<0.01)。 结论eNOS基因+G894T多态可能是高血压继发左室肥厚遗传易感性的标记之一。这为高血压继发左室肥厚遗传易感性提供了循证医学依据,同时也为在中国开展+G894T多态性与高血压继发左室肥厚关系的研究提供了基础。 第二部分二甲基精氨酸-二甲胺水解酶基因与高血压继发左心室肥厚的关联性研究 研究背景 左心室肥厚(LVH)是心血管疾病发病率和死亡率的独立预测危险因素。目前已知年龄、性别、绝经、生活方式与糖尿病等均是LVH的重要危险因素。虽然高血压的主要并发症是LVH,但是高血压继发LVH的患者其LVH的程度与高血压病史的长短、血压水平及降压后肥厚逆转的程度并不呈比例,提示有高血压以外的因素参与心肌肥厚进程。研究表明,遗传因素对左心室重量的影响约占非血压因素的60%。非对称性二甲基精氨酸(ADMA)是一种内源性一氧化氮和酶(NOS)的抑制剂,研究显示ADMA与左心质量呈显著正相关,与射血分数呈显著负相关。NO可以调节心肌的生长,ADMA/NO途径对于心肌肥厚的病理过程是重要的。二甲基精氨酸-二甲胺水解酶(DDAH2)存在于表达内皮型一氧化氮合酶的组织中,可以代谢大部分的ADMA。关于DDAH2与高血压继发LVH的关联研究目前还没有相关报道。 研究目的 本研究拟在大样本人群中研究DDAH2多态性与高血压左心室肥厚的关联性。 对象和方法 研究对象为河南信阳高血压基地收集的2,274例高血压患者,其中包括1,135例高血压伴LVH患者,1,139例高血压不伴有LVH患者及767例健康对照者。所有入选者均进行心脏超声的检测。使用单倍体型-tagging-SNPs的方法,研究DDAH2基因tagSNPs与原发性高血压继发左室肥厚遗传易感因素的关系。并进一步运用萤光素酶分析研究DDAH2变异对基因表达的影响效应。 研究结果 本研究发现DDAH2只有一个tag-SNP,是位于启动子区的变异-449C/G(rs805305),其与其他SNPs(rs70791 6,rs805304)完全连锁。对于-449C/G变异,与携带GG基因型的患者相比,携带C等位基因(GC+CC)的高血压左室肥厚患者的左室重量指数(62.0±1 5.7g/m~(2.7)vs.59.9±13.1g/m~(2.7),P<0.05)、左室后壁厚度(62.0±15.7g/m~(2.7)vs.59.9±13.1g/m~(2.7),P<0.05)以及相对室壁厚度(47.9±12.9%vs.46.0±11.0%,P<0.01)均增加。此外,-449位携带C等位基因(GC+CC)增加高血压左心室肥厚的易感度(OR=1.26,95%CI:1.03-1.53,P<0.01)。含有SNP-449C的DAH2启动子区明显降低转录活性(49.5%)。 结论 DDAH2-449C/G变异可能是高血压继发左室肥厚遗传易感性的基因标记之一。这为高血压继发左室肥厚遗传易感性提供了循证医学依据,同时也为在世界上开展-449C/G多态性与高血压继发左室肥厚关系的研究提供了基础。


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