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非β肾上腺素受体基因多态性对美托洛尔的降血压、心率及升高血脂作用影响的研究

刘立伟  
【摘要】: 研究背景 1.美托洛尔在心血管病领域应用广泛,但药物疗效和不良反应存在个体差异,部分患者应用后出现血脂升高。遗传背景是导致个体差异和不良反应的重要原因。以往的研究主要集中在p肾上腺素受体基因多态性上,虽然有阳性,发现但是不能解释所有的差异。 2.人体的α和β肾上腺素受体之间存在着密切的联系。α受体可能影响β受体和阻滞剂的相互作用,肾素-血管紧张素系统是β受体阻滞剂发挥降压作用的途径之一,血管的舒缩状态受血管平滑肌细胞和内皮细胞的调节,上述系统中的基因多态性对pβ体阻滞剂疗效的影响少有研究。 3.甘油三酯代谢(triglyceride,TG)过程中关键酶的活性高低影响TG的浓度,酶活性大小的改变和相关的基因多态性有关,目前已有的研究尚未明确相关酶的基因多态性和美托洛尔升高TG之间的关系。 4.美托洛尔主要由细胞色素酶(cytochrome,CYP)2D6代谢,在中国人中*10多态性是影响酶活性的主要因素,CYP2D6*10和美托洛尔的降血压、心率和升高血脂相关性的研究不多。研究目的 1.研究原发性高血压患者服用美托洛尔8周后,血压心率变化与α肾上腺素受体、肾素-血管紧张素系统中相关蛋白基因多态性的关系。 2.患者血脂变化和代谢关键酶多态性的关系。 3.CYP2D6*10多态性对美托洛尔的降压降心率和血脂升高的影响。 研究方法 1.临床研究 选择2006年5月到2007年3月在阜外心血管病医院门诊就诊的轻至中度原发性高血压患者,服用美托洛尔缓释片95/100mg/天,共8周。评价治疗前后血压、心率、24小时血压监测结果、24小时动态心电图检查结果以及实验室指标(包括血糖、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、电解质和肝肾功能等)的变化。 2.基因多态性相关研究 采用聚合酶链-限制性片段长度多态性分析法(polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism, PCR-RFLP)、直接测序和TaqMan探针的方法分析基因多态性,包括:血管紧张素转换酶(angiotensin-converting enzyme, ACE) I/D、血管紧张素原(angiotensinogen, AGT) G1566T、血管紧张素Ⅱ1型受体(angiotensin receptors, AGTR1) C961T和A1166C、α1D肾上腺素受体A1903T、内收蛋白(adducin,ADD1)G1566T、内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase, eNOS) Glu298Asp、电压依赖-钙离子敏感型钾离子通道蛋白β1亚基(theβ1-subunit of the large-conductance, Ca2+-dependent K+(BK) channel, KCNMB1)的E65K;脂蛋白酯酶(lipoprotein lipase, LPL) HindⅢ和S447X、低密度脂蛋白受体(low density lipoprotein receptor, LDL)C16370T、载脂蛋白A5(apolipoprotein, APOA5) A-1131G多态性和PLIN (perilipin)蛋白C11482T多态性;CYP2D6*10多态性 研究结果 1.影响美托洛尔降压降心率作用的基因多态性 1.1ACE I/D影响24小时平均心率的下降,携带II基因型的患者心率下降了8.7±8.2次/分,携带FD和DD基因型的患者心率下降了5.5±6.3次/分,P=0.045,在纠正了年龄、体重指数和治疗前的血压后,ACE基因I/D多态性仍然与24小时平均心率下降有关。 1.2 eNOS的Glu298Asp影响治疗前后24小时平均收缩压、日间平均收缩压和夜间平均收缩压的下降,GG型患者分别下降了3.3±11.3 mmHg、3.7±11.9 mmHg和3.8±14.9 mmHg,而GT和TT型的患者则分别下降了8.4±8.7 mmHg、5.9±6.2 mmHg和9.9±8.6 mmHg,P值分别为O.021、0.045和0.024。 1.3没有发现AGT G1566T、AGTR1 C961T和A1166C、a 1D肾上腺素受体A1903T、ADD1 G1566T多态性、KCNMB1的E65K与美托洛尔的降压降心率有关。 2.影响美托洛尔血脂升高的基因多态性 2.1 PLIN的C11482T影响美托洛尔引起的TG改变,CC型的TG浓度升高了0.23±1.02 mmol/L,CT型升高了0.26±1.07 mmol/L,TT型升高了1.40±3.21mmol/L,P值是O.045;此外还发现该基因多态性影响治疗前后诊室心率的变化,CC型下降了7.12±9.28次/分,C/T下降了6.8±8.6次/分,TT型下降了-4.0±8.6次/分;P值是0.046。 2.2没有发现LPL的HindⅢ和S447X等位点与TG升高存在关联。 3. CYP2D6*10多态性有影响 有影响治疗前后日间舒张压的变化的趋势,CC型携带者下降6.9±6.8mmHg,CT型下降3.9±6.2 mmHg,TT型下降5.6±6.3 mmHg;两两比较显示,CT型和TT型之间有显著差异(P=0.045)。 研究结论 1.ACE基因I/D多态性和美托洛尔治疗前后24小时平均心率的差值有关,II型下降最明显。 2. eNOS的Glu298Asp多态性和美托洛尔治疗前后24小时平均收缩压、日间平均收缩压和夜间平均收缩压的差值有关,携带T等位基因的患者下降最明显。 3. PLIN的C11482T多态性与美托洛尔治疗前后TG的差值和诊室心率的差值有关,TT型TG升高最多心率下降最小。 4. CYP2D6*10可能和美托洛尔治疗后日间舒张压改变有关。


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