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内质网应激通过AKT-TSC-mTOR信号通路调控自噬

秦亮  
【摘要】: 内质网是真核细胞一种重要的细胞器,是细胞内蛋白质合成,修饰,折叠的场所。由于各种原因引起的内质网平衡的紊乱,称为内质网应激。内质网应激会引起从内质网到细胞质和细胞核的信号传导,最终帮助细胞恢复稳态并得以存活。然而,严重的内质网应激可导致细胞发生自噬和凋亡。对于调控这一过程的精确机制目前知之甚少。本研究表明,内质网应激通过抑制mTOR通路引起细胞自噬,进而诱导细胞死亡。 本实验中,三种广泛使用的内质网应激的诱导剂,包括衣霉素,DTT和MG132均引起了LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ的转化。该转化是细胞出现自噬的重要指标。同时,三种药物也导致mTOR的活性大幅度下降。而抑制自噬可以显著提高细胞在内质网应激下的存活率。已知TSC缺失的细胞中mTOR被组成型激活。而本实验表明,在内质网应激中,TSC缺失细胞的自噬水平显著低于其对照组细胞。由此可见,内质网应激导致的mTOR活性降低,是由于其对AKT/TSC/mTOR信号通路的下调所致。作为该通路中的两个重要调节蛋白,PTEN及AMPK并未参与该调控。4-PBA作为一种帮助蛋白质正确折叠的化学伴侣分子,部分恢复了由内质网应激下调的AKT/TSC/mTOR通路。 另外,根据相关文献报道,组成型激活的mTOR可导致内质网应激。本实验结果表明,由组成型激活的mTOR所导致的内质网应激,减弱了RTK/PI3K/AKT通路对多种生长因子的反应。同时,4-PBA可以恢复该反应。据此,本实验提出一种新的机制用以解释内质网应激引起的自噬,以及由mTOR到AKT的负反馈作用。


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