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Rho GTP酶在白血病细胞行为异常及与骨髓微环境相互作用异常中的意义

王继英  
【摘要】: 造血微环境是维持造血干细胞自我更新潜能、制约细胞过度增殖、确保子细胞有序分化的重要场所,骨髓微环境中造血干细胞与基质细胞的粘附及细胞迁移的有序状态决定了造血干细胞的正常发育,有序状态的破坏使造血干细胞逃离微环境的制约,可能导致造血干细胞自我更新失衡及白血病细胞恶性行为的获得。 Rho GTP酶是Ras超家族中小分子量G蛋白的成员之一,是一类分子量为20-30kD的GTP结合蛋白。Rho GTP酶家族是连接细胞外信号与肌动蛋白细胞骨架系统的关键因子,是调控细胞极性化和细胞骨架重塑的关键蛋白,调控着肌动蛋白细胞骨架的动力学。细胞黏附丧失及启动迁移的细胞内在分子机制是Rho GTP酶的上调和活化。为确定骨髓微环境与造血细胞相互作用异常在白血病中的作用,我们以Rho GTP酶家族成员为研究对象,通过确定Rho GTP酶家族成员RhoA、Rac1及CDC42在白血病细胞的表达异常,及Racl的高表达及活化在白血病细胞行为异常及在白血病细胞与骨髓微环境相互作用异常中的意义,以阐明其在白血病发生中的作用,具体研究内容如下: 1.白血病患者RhoA、Rac1和CDC42的蛋白表达:应用Western-blot方法检测88例急性白血病患者和22例正常骨髓移植供者骨髓单个核细胞的Rac1相对表达水平,同时检测54例急性白血病RhoA和CDC42的相对表达水平,发现与正常人相比,白血病患者RhoA. Rac1和CDC42表达升高,非配对t检验进行统计学分析,均具有统计学差异(P0.01)。 2.Racl的高表达在白血病细胞行为中的作用:通过小RNA方法干扰白血病细胞系KG1-a和HL-60细胞内Racl的表达,测定干扰后细胞的迁移及增殖能力,结果发现,细胞的迁移、增殖及集落形成能力均降低。 3. Rac1-GTP酶的活化在白血病细胞中的作用:采用Rac的特异性抑制剂处理白血病细胞,测定细胞的迁移及增殖能力,结果显示,细胞的迁移和增殖能力均显著降低,从而证实白血病细胞中Racl-GTP酶的活化与白血病细胞迁移活跃及增殖旺盛有关。进一步我们构建表达组成性活化型Rac1的慢病毒载体和表达负显性抑制型Rac1的慢病毒载体,将慢病毒感染KG1-a细胞。GST-pull down实验确定了病毒感染的细胞内Rac1-GTP酶的水平活化后,对感染细胞的生物学功能进行了检测,结果发现感染组成性活化型Rac1慢病毒载体的KG1-a细胞的迁移能力增强,对VP16的耐药性增加,在骨髓基质细胞上粘附能力明显降低、迁移活跃;感染负显性抑制型Rac1慢病毒载体的KG1-a细胞行为则相反,表明Rac1-GTP的异常活化与白血病细胞迁移活跃、粘附降低及对化疗药物VP16的耐药性有关。 以上研究提示白血病细胞由于Racl的高表达及异常活化导致迁移及增殖能力增加,细胞粘附能力降低,提示白血病细胞与骨髓基质细胞相互作用异常可能导致白血病细胞逃离骨髓微环境的制约,影响造血干细胞的正常发育,这些改变可能与白血病的发生发展有关。


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