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细胞因子基因多态性在异基因造血干细胞移植中的作用研究

蔡小矜  
【摘要】: [目的] 1.研究IL-18基因启动子区单核苷酸多态性(SNP)对HLA全相合、HLA半相合亲缘及无关供者异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)疗效的影响。 2.研究TNF-a、TGF-β、IFN-γ、IL-6、IL-10基因SNP对HLA全相合同胞allo-HSCT疗效的影响。 [方法] 采用序列特异性引物聚合酶链式反应(PCR-SSP)方法检测供受者以下细胞因子SNP:IL-18-607C/A、-137 G/C、TNF-α-308A/G、TGF-β+10 T/C、+25C/G、IFN-γ+874 T/A、IL-6-174 C/G、IL-10-1082 A/G、-819 T/C、-592 C/A,分析供受者不同基因型分组间造血重建、急慢性移植物抗宿主病(aGVHD/cGVHD)、感染、移植相关死亡(TRM)和无病生存(DFS)的差异。 [结果] 1.HLA全相合亲缘或无关供者allo-HSCT中,供者IL-18-137 G/G与-137 G/C基因型组患者粒系植入时间分别为14(11-22)和16(11-19)天(P=0.033),广泛型cGVHD发生率分别为19.4%和3.2%(P=0.034),供者1L-18-607 C/C与-607 C/A或A/A基因型广泛型cGVHD发生率分别为26.3%和10.8%(P=0.082);但两者对aGVHD、TRM、DFS无显著影响。在HLA半相合亲缘或无关供者allo-HSCT中,供受者不同基因型分组造血重建、GVHD、DFS无显著差异(P0.05)。 2.在同胞HLA相合allo-HSCT中,受者带有IFN-γ+874 T/A或IL-10-1082、-819、-592 ATA/ATA基因型Ⅱ-Ⅳ度aGVHD100天累积发生率为3.7%,而不具有以上任一基因型的受者组Ⅱ-Ⅳ度aGVHD发生率为23.7%(P=0.042),两组TRM分别为35.0%和70.5%(P=0.017),DFS分别为55.6%和20.1%(P=0.024)。受者IFN-γA/A与T/A组广泛型cGVHD发生率分别为28.6%和0 (P=0.044)。受者IL-10 ATA/ATA基因型与非ATA/ATA基因型组TRM分别为36.2%和59.5%(P=0.047),DFS分别57.1%与28.4%(P=0.048)。供受者一方为IFN-γT/A基因型组与两方均为A/A纯合子组侵袭性真菌感染及败血症发生率分别为22.2%和50.0%(P=0.050)。供受者其余基因型分组间侵袭性真菌感染及败血症发生率、GVHD、TRM、DFS均无显著差异(P0.05)。 [结论] 1.HLA全相合allo-HSCT中,供者IL-18-137 G/G基因型促进粒系植入,但增加广泛型cGVHD风险。 2.在同胞HLA相合allo-HSCT中,受者IFN-γ+874A/A显著增加广泛型cGVHD发生率,受者带有IFN-γ+874 T/A或IL-10-1082、-819、-592 ATA/ATA基因型显著降低Ⅱ-Ⅳ度aGVHD发生率和TRM,提高DFS。 [目的] 评价采用包含氟达拉滨(Flu)和阿糖胞苷(Ara-c)的改良白消胺-环磷酰胺(Bu-Cy)方案预处理后进行异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)治疗髓系恶性血液病的疗效及副作用,探讨该方案的最佳药物剂量。 [方法] 2005年4月至2008年3月对60例接受HLA匹配同胞供者移植的髓系恶性血液病患者采用改良的Bu-Cy预处理方案,方案包括Bu 3.2mg/kg/d静点(iv)或4mg/kg/d口服(po)2-4天、Cy 50mg/kg/d×2、Flu 30mg/m2/d×3、Ara-c2g/m2/d×3。 [结果] 所有患者均成功重建造血,中性粒细胞恢复至0.5×109m,血小板恢复至20×109/L的中位时间分别为14(11-20)和18(9-41)天。预处理中无严重不良事件发生,仅1例(1.7%)患者发生肝静脉闭塞症,100天移植相关死亡(TRM)仅2例(3.3%)。移植后10例(16.7%)患者发生Ⅱ-Ⅳ度急性移植物抗宿主病(aGVHD),可评估的57例中发生慢性移植物抗宿主病(cGVHD)22例(38.6%),3年无病生存率(DFS)、移植相关死亡率(TRM)及cGVHD累积发生率分别为66.6%、27.2%、42.9%。进一步按Bu应用天数分组比较三种预处理剂量的疗效,Bu 2天、3天组分别复发6例和2例,其中各有3例和1例患者经免疫治疗后达持续完全缓解,3年累积复发率分别为21.0%和11.1%(P=0.521),DFS分别为72.4%和72.2%(P=0.712)。Bu 4天组与2-3天组比较,DFS分别为49.9%和71.7%(P=0.050);TRM分别为50.1%和20.3%(P=0.012),2天组复发率最高,4天组随访时间短而TRM最高并有降低DFS的趋势。 [结论] 在髓系恶性血液病HLA匹配同胞供者allo-HSCT中,以Flu、Ara-c改良的Bu-Cy预处理方案髓外毒性小,复发率低,疗效确切且严重GVHD发生率较低;尤其Bu 3.2mg/kg/d(iv)或4mg/kg/d (po)×3、Cy 50mg/kg/d×2、Flu 30mg/m2/d×3、Ara-c 2g/m2/d×3可作为髓系恶性血液病预处理的一种有效选择。


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