Gadd45α在基因组稳定性和基因表达调控中的作用

【摘要】： 基因组不稳定是人类肿瘤的特征。它的主要类型之一是染色体不稳定(CIN),是由维持细胞基因组完整性的基因发生突变所引起的。多种体内外因素均能使细胞DNA受到损伤,如外界的物理化学因素(放射线、紫外线和多种致癌物)、体内代谢产生的自由基以及自发性DNA复制异常等。DNA在损伤后能否及时得到修复是保障基因组稳定、减少基因突变和肿瘤发生的重要环节。DNA双链断裂修复可通过非同源重组和同源重组方式进行。损伤修复完成的细胞再次进入细胞周期,而无法获得完全修复的细胞则启动细胞凋亡机制,从而维持了细胞群体的基因组稳定性。这一系列自我调节的异常将导致基因组不稳定性的发生,促进细胞的恶性转化。Gadd45α和]BRCA1是两个重要的抑癌蛋白,它们在细胞周期检测点和DNA修复过程中发挥重要作用。 我们的研究发现,Gadd45α敲除后Y染色体长臂出现大片段的缺失,提示Gadd45α可能与DNA重组修复有关。由于肿瘤抑癌基因BRCA1在DNA损伤后的重组修复中发挥重要作用,我们进一步研究了Gadd45α对BRCA1的调控作用。结果表明,Gadd45α可以在转录水平上调控BRCA1的表达,但是Gadd45α蛋白不影响BRCA1的启动子的活性,而且Gadd45α蛋白并不能与BRCA1的启动子区直接结合。细胞免疫荧光发现,Gadd45α蛋白也不影响BRCA1的亚细胞定位。以上结果表明Gadd45α可以调控BRCA1的表达,维持基因组稳定性,但是其调控的分子机制仍有待于进一步的研究。