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水通道基因转导治疗小型猪腮腺放射损伤

单兆臣  
【摘要】: 头颈部放疗仍是头颈部肿瘤治疗的主要手段,其主要并发症之一是涎腺损伤导致口腔干燥进而引起一系列口腔疾病,目前没有良好的治疗方法。水通道基因转导给此病症的治疗带来新的希望。腺病毒介导的人水通道基因明显改善放疗后的大鼠颌下腺的唾液流率(Delporte,et al, PANAS 1997),但是尚没有在大型哺乳类动物得到验证。小型猪腮腺的形态及功能与人类相似,认为是研究涎腺较理想的动物(Wang, et al, Dentomaxillofac Radiol,1998)。因此,本研究先建立小型猪腮腺放射损伤动物模型,在此模型上进行腺病毒介导的水通道基因转导治疗腮腺放射损伤研究。 本研究第一部分内容为小型猪腮腺放射损伤模型的建立。目的在建立良好小型猪腮腺放射损伤动物模型,为应用此模型进行水通道基因治疗涎腺放射损伤的研究打下基础。材料和方法:本研究使用16只小型猪进行了腮腺的放射损伤研究,分别用0Gy、5Gy、10Gy、15Gy和20Gy五种剂量照射小型猪一侧腮腺,另一侧做对照,观察放疗前和放疗后4周和16周腮腺唾液流率、腮腺唾液生化、血常规、血清生化和组织结构变化,并进行定量组织学分析。结果:15Gy和20Gy放疗后16周腮腺唾液流率明显下降,15Gy组放射侧腮腺在4周时唾液流率下降26%(P0.05)。在16周时唾液流率下降62%(P0.05),16周时非放射侧唾液流率也有一定的减少,但无显著性差别(P0.05)。20Gy组放射后4周时放射侧腮腺唾液流率下降75%(P0.05)。16周时放射侧腮腺唾液流率下降82(%P0.01),同时非放射侧腮腺流率降低约50(%P0.05)。两组唾液中的离子含量有显著性改变,包括钾离子升高,钙离子降低。部分血常规和血生化指标有显著性改变,主要表现为白细胞计数下降,血清淀粉酶升高。组织学改变主要包括腺泡萎缩、纤维化和脂肪增生、小量炎症细胞浸润。放射20Gy较15Gy腺体损坏更严重,定量组织学分析显示小型猪腮腺的放射损伤随放射剂量的增加而加重,但15Gy组和20Gy组没有显著性差别。结论:本研究表明20Gy放射能较好建立小型猪放射损伤动物模型。 本研究第二部分内容为腺病毒介导水通道基因治疗小型猪放射损伤腮腺的研究。目的是了解腺病毒介导的水通道基因在小型猪放射损伤腮腺治疗效果及其相应表达的关系。材料和方法:19只实验用小型猪一侧腮腺给20Gy放射剂量照射,另一侧作为空白对照。分5组分别转导109pfu AdCMVhAQP1(7只)、109pfu AdCMVLuc(6只)、108pfu AdCMVhAQP1(2只)、108pfu AdCMVLuc(2只)和缓冲液组(2只),在转导前、转导后3天、7天和14天观察小型猪腮腺唾液流率和腮腺唾液生化,同时检测血液常规和血清生化的变化,并进行了基因转导后3天和14天的腮腺组织病理、超微病理、免疫组化定位及定量水通道基因的表达检测。结果:109pfu AdCMVhAQP1转导后3天腮腺唾液液流率明显增加,平均增加1367±257μl/10min,平均恢复到放射前腮腺唾液流率81±18%(p=0.024);转导后7天腮腺唾液流率仍达到放射前69±20%(P=0.058),14天下降更明显,基本上为转导前水平。转导109pfu AdCMVLuc、108pfu AdCMVhAQP1、108pfu AdCMVLuc及缓冲液组均未见腮腺唾液流率明显变化。腮腺唾液离子成份分析表明放射后腮腺唾液离子成份尤其是K+明显升高,109pfu AdCMVhAQP1转导后,腮腺流率明显增加,相应的K+浓度下降到放射前水平。免疫组化AQP1主要表达在导管上皮,在腺泡细胞有部分表达,而转导AdCMVLuc等未见AQP1表达。组织及超微病理,腮腺组织表现炎性反应。结论:109pfu AdCMVhAQP1明显增加小型猪腮腺放射损伤唾液流率,转导水通道基因具有治疗涎腺放射损伤的临床应用价值。


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