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不同统计学方法在中药多中心临床试验“中心效应”问题研究中的应用

吴健兰  
【摘要】:背景:统计分析作为新药临床试验的重要组成部分,在整个临床试验的工作中起着至关重要的作用。标准化的统计分析不仅是正确评价药物安全性和有效性的基础和依据,更是规范化高质量临床试验的重要标志。在中药新药临床试验领域,多采用随机、盲法、对照的形式,并且在各个中心同时开展,因此对于中药多中心临床试验,如何控制其中心效应,并全面考虑中药新药的特殊性,采用何种统计学方法进行全面评价是临床研究中受到较大关注的一个问题。 目的:通过了解国内外新药临床评价的情况,结合我国中药多中心临床试验评价的具体情况,针对中药治疗疾病“辨证论治”的特殊性,探讨不同的统计学方法在临床试验中应用的合理性和可行性,对四种统计学方法进行比较,提出相关建议,为中药新药临床评价统计分析提供方法学借鉴。 方法:通过查阅国内外相关文献及相关书籍,深入了解CMH检验、Logistic回归、协方差分析、META分析这四种统计学方法的理论及使用条件。并通过参与监查所得到的某中药治疗失眠的Ⅲ期临床试验的数据进行实证研究,在实例中探讨这四种统计学方法的应用,运用EpiDATA3.1进行数据的录入,SAS8.2及Revman5软件进行统计学分析。 结果:对实例中中医证候疗效及中医证候积分进行分析。对于中医证候疗效来说,CMH检验扣除中心效应后,对响应变量为二级或四级的资料均可进行分析,当响应变量为二级时可用Breslow-Day检验得出中医证候临床控制+显效率存在中心效应。对于logistic回归,当响应变量为等级变量时,由于自变量中心与组别均为分类变量,可不考虑平行线假设这个前提条件,当响应变量为二值变量时,则不需进行平行线假设的检验,均能得到回归方程及OR值,通过似然比检验说明存在中心效应。对于疗后中医证候积分和中医证候积分差值来说,均采用协方差分析,考虑中心、组别、基线的影响,由于中心与组别有交互作用,试验组和对照组的斜率不同,不符合协方差分析的条件,故只能从各个中心层面进行分析。而META分析可以对中医证候疗效及中医证候积分均可进行分析,中医证候疗效的二分类变量结果与CMH检验结果相同,由于使用Revman5软件,只能对二分类响应变量进行分析,由于中医证候积分的差值具有异质性,故采用随机效应模型。通过实例我们可以得出,计数资料的统计学方法——CMH检验、logistic回归、META分析均可对二值变量进行分析,但是logistic回归对多值变量的分析应注意前提条件,而META分析由于所用软件的限制,则得不到多值变量的分析结果。计量资料的统计学方法——协方差分析前提需要各组资料均来自方差相同的正态总体,各组的总体直线回归系数相等,META分析则可以通过异质性的检验结果选择模型。 结论:在中药多中心临床试验中,中心效应是不容忽视的问题。对于计数资料,扣除中心效应,可以采取CMH检验、logistic回归、META分析等对资料进行分析,对于计量资料,协方差分析的应用需要满足其适用条件,若存在中心效应,应从各中心层面分别考虑。META分析需要考虑产生中心效应的原因,而后再采取相应的模型分析。建议在实际应用中,应充分考虑统计学方法的适用性,不断更新统计理论和方法,找到能够综合考虑各种效应的统计学方法。


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