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通络清脑注射粉针及其有效组分对缺血/再灌注后脑水肿作用的研究

王秀辉  
【摘要】:背景:缺血性脑血管病约占全部脑血管病的60%-80%,是危害人类生命健康的常见病。脑缺血后的再灌注即恢复了血供却又造成了新的损伤。在缺血/再灌注引起的脑损伤的病理生理机制中,脑水肿是其中重要的一种。研究发现,水通道蛋白-4(Aquaporin-4, AQP4)和血脑屏障功能损害与缺血/再灌注脑水肿关系密切。 目的:(1)研究脑缺血/再灌注后脑组织中AQP4表达水平和脑含水量之间的相关性; (2)观察大鼠脑缺血/再灌注后脑组织病理形态、血脑屏障通透性、AQP4和AQP4mRNA的表达、脑含水量的变化及大鼠血清中SOD活性和MDA含量,寻找它们之间的关系,以探讨通络清脑注射粉针对缺血/再灌注脑水肿的作用; (3)比较清热解毒(黄芩苷+栀子苷)和活血化瘀(三七总皂苷)两种方法对于缺血/再灌注脑水肿的作用。 方法: 第一部分实验:雄性SD大鼠体重210-230g,随机分为假手术组和模型组(按MCAO后时间点的不同又分为6h、12h、24h、48h四个亚组),每组10只,共50只大鼠。线栓法制备大鼠局灶性脑缺血/再灌注损伤模型,2h后进行再灌注。采用干湿重法测定缺血/再灌注大鼠缺血侧和健侧脑组织含水量,采用western blot方法检测缺血侧和健侧脑组织中AQP4的表达情况。 第二部分实验:雄性SD大鼠体重210~230g,随机分为假手术组、模型组、依达拉奉组、甘露醇组、通络清脑注射粉针组、三七总皂苷组、黄芩苷+栀子苷组,每组20只,共140只大鼠。线栓法制备大鼠局灶性脑缺血/再灌注损伤模型,1.5h后再灌注。HE染色进行形态学观察;免疫组化(immunohistochemistry, IHC)测定IgG渗出,评价血脑屏障通透性;western blot方法检测脑组织中AQP4的表达水平;RT-PCR方法检测AQP4mRNA表达情况;干湿重法测定缺血/再灌注大鼠脑组织含水量;硫代巴比妥酸(Thibabituric Acid, TBA)法测定大鼠血清中MDA的含量;黄嘌呤氧化酶法测定大鼠血清中SOD的活性。 结果: 第一部分实验:AQP4表达水平和脑含水量的相关性:缺血侧脑组织中AQP4表达水平和脑含水量的变化趋势基本一致。两组数据采用Spearman方法进行相关性分析,相关性显著(r=0.9,P=0.037)。 第二部分实验:(1)脑含水量:与假手术组比较,模型组脑含水量显著升高(P<0.01);与模型组比较,依达拉奉、通络清脑粉针剂、三七总皂苷、黄芩苷+栀子苷组的脑含水量均降低,差异显著(P<0.01)。甘露醇组与模型组比较无显著性差异(P=0.844)。三七总皂苷组与黄芩苷+栀子苷组相比,三七总皂苷减轻脑水肿的作用显著优于黄芩苷+栀子苷(P<0.01)。 (2)AQP4表达水平:与假手术组相比,模型组AQP4表达明显升高(P<0.01);与模型组比较,通络清脑注射粉针组和三七总皂苷组AQP4表达显著降低(P<0.05),而黄芩苷+栀子苷组降低AQP4表达的作用不明显(P=0.489)。三七总皂苷组与黄芩苷+栀子苷组相比,差异不显著。 (3) AQP4mRNA表达水平:单因素方差分析结果显示,不同组的AQP4mRNA表达水平无显著性差异(F=2.084,P=0.158)。 (4)血脑屏障通透性:与假手术组相比,模型组IgG渗出程度严重(P0.001);与模型组比较,通络清脑注射粉针组、三七总皂苷组和黄芩苷+栀子苷组IgG渗出程度减轻,差异显著(P<0.001),而三组之间比较无显著性差异。 (5)血清中MDA含量:与假手术组相比,模型组血清中MDA含量显著升高(P<0.01);与模型组比较,通络清脑注射粉针组血清中MDA含量显著降低(P0.05)。 (6)血清中SOD活性:与假手术组相比,模型组血清中SOD活性显著降低(P0.01);与模型组比较,通络清脑注射粉针组血清中SOD活性明显升高,差异显著(P<0.05)。 (7)形态学观察:HE染色显示:假手术组镜下无异常;模型组皮层细胞层次紊乱,神经元细胞大片变性、坏死,胶质细胞大量增生。细胞及毛细血管间隙明显增宽,皮层间质明显水肿;依达拉奉组、通络清脑注射粉针组、三七总皂苷组、黄芩苷组+栀子苷组,皮层细胞层次尚清晰,神经细胞少量变性,少量胶质细胞增生,皮层间质轻度水肿,与模型组比明显减轻。 结论:(1)脑缺血/再灌注后,缺血侧脑含水量和AQP4表达水平呈时相正相关性。 (2)通络清脑注射粉针能够降低脑缺血/再灌注后脑含水量,减轻脑水肿。通络清脑注射粉针可能通过降低AQP4表达、减轻氧化损伤及降低血脑屏障通透性而达到治疗缺血/再灌注脑水肿的作用。 (3)复方中活血化瘀(三七总皂苷)法治疗缺血/再灌注脑水肿的效果优于清热解毒(黄芩苷+栀子苷)法。


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