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慢溃宁抑制和逆转溃疡性结肠炎不典型增生的临床和实验研究

王姗姗  
【摘要】:溃疡性结肠炎是发生于黏膜或黏膜下层的非特异性炎症,临床以腹痛、腹泻、黏液脓血便为主要特征。病程迁延难愈,被认为是世界难治病之一。随着炎症的进展,溃疡性结肠炎发生癌变的危险累计率增高,有学者统计溃疡性结肠炎10年、20年、30年患者发生结直肠癌累积危险性2%,8%,18%,每人每年发病率为5%,患有溃疡性结肠炎导致死亡的人数占总体患者的15%。因此预防、抑制和逆转溃疡性结肠炎癌变有其重要的临床价值。在临床目前多采用美沙拉嗪等药物来防治其癌变。 溃疡性结肠炎属于祖国医学的“泄泻”、“肠游”、“滞下”、“痢疾”、“肠风”、“脏毒”等范畴,其中又以“泄泻”、“痢疾”论述为多。但溃疡性结肠炎癌变因其发病的时间长,且反复发作,因此更像祖国医学的“休息痢”。中医治疗溃结及其癌变方法很多,针灸,中药栓剂,中药加灌肠,单独灌肠,中药与西药结合等。中医在治疗疾病方面其副作用小,价格低廉,疗效确切,利用中医药治疗溃结癌变有其广阔的发展前景。 灌肠法有其独特的优势,能够直达病所,直接在局部发挥作用,而且50-70%的药物可以消除首过效应,药物的可利用率较高。直肠具有吸收功能,因此药物能够在局部被重吸收,发挥其疗效。 本课题首先经过大量的文献研究,进行了临床观察,然后进行实验设计,从临床和实验研究两方面研究慢溃宁的作用机制与临床疗效,为中医药预防抑制和逆转溃疡性结肠炎癌变提供了新的思路。 目的: 实验研究:通过随机对照研究,确定小鼠溃疡性结肠炎不典型增生模型的建立,并在此基础上观察慢溃宁颗粒对AOM/DSS诱导的小鼠不典型增生的预防抑制作用,并行免疫组化观察p53及COX-2在各组中小鼠结肠黏膜的表达,为利用免疫指标预防UC癌变提供了一定的理论基础。 临床研究:通过观察东直门医院的临床及住院病人,观察慢溃宁灌肠剂对溃疡性结肠炎不典型增生的临床观察,从而为利用中医中药治疗溃结及其癌变提供了更为广阔的临床思路。 方法: 实验研究: 实验一:小鼠模型的建立方法:全部小鼠分成4组,每组15只,即正常对照组、AOM组、DSS组、AOM/DSS组,每组小鼠15只。AOM/DSS组、AOM组按10mg/kg的剂量经腹腔注射浓度为1mg/ml的AOM溶液,每只注射0.2ml。AOM/DSS组、DSS组小鼠给予3%的DSS溶液连续自然饮用2周,AOM组、空白对照组小鼠自然饮用蒸馏水;2周后持续常规饮用蒸馏水1周,如此重复3次,共9周。观察:小鼠的一般情况,结肠的大体形态损伤,结肠组织学损伤,光镜下观察结肠病理形态学变化。 实验二:6周龄Balb/c小鼠,随机分为6组,每组20只。分为正常组、模型空白组、中药低剂量组、中药中剂量组、中药高剂量组及美沙拉嗪组。在应用AOM/DSS造模的同时给予中药慢馈宁和美沙拉嗪等药物,连续给药6周,正常组及模型组给予生理盐水。观察小鼠一般情况,疾病活动度指数评分,结肠的大体形态损伤评分,结肠组织学损伤评分,光镜观察结肠病理形态学变化,并进一步应用免疫组化方法对每组20张石蜡切片行免疫组化,观察每组中p53及COX-2在结肠组织中的表达情况。 临床研究:采用随机对照的临床试验方法,将纳入的40例患者,分为治疗组和对照组各20例,治疗组给予慢溃宁灌肠剂灌肠,慢溃宁灌肠剂临睡前1次,每次50m1。对照组给予美沙拉嗪缓释灌肠液灌肠。观察其中医证候积分,经治疗后内镜分级比较,总疗效比较,两组患者治疗前后ESR、CRP比较及免疫组化NF-kB及COX-2在结肠黏膜的表达情况。 结果: 实验研究结果: 实验一:AOM与正常组结肠黏膜大体正常,而DSS组在6周后未见到不典型增生,而AOM/DSS组可见大量的不典型增生。9周后DSS组可见少量的低级别不典型增生,而AOM/DSS组大部分可见高级别异型增生,有的甚至可见到腺瘤及癌变。 实验二:造模后小鼠出现腹泻,黏液脓血便,喜扎堆,食量减少等。但经过给药后情况慢慢的改善。在DAI评分方面西药组、中药中剂量组、中药高剂量组三组症状无明显差异,p0.05。在形态学积分及组织病理学积分方面,西药组与中药中、高剂量组无统计学差异,并优于低剂量组。通过病理学观察,可见西药组及中药中、高剂量组可见不典型增生的数量明显较模型组减少,但仍伴不同程度的炎症,说明在预防其不典型增生方面有其一定的效果。免疫组化结果显示:p53及COX-2在模型组的表达最多,正常组很少表达。用药组的表达比模型组明显减少,在四组药物预防过程中,美沙拉嗪组及中药中高剂量组三者表达均比中药低剂量组表达亦少。美沙拉嗪组与中药中、高剂量组三组表达未见明显的统计学差异。 临床观察结果:治疗组与对照组相比:在证候积分及证候疗效方面,治疗组优于对照组;治疗后两组患者结肠黏膜病变情况,经Ridit分析,u=-2.326,P=0.0570.05,差异无统计学意义。两组病例总疗效比较经X2检验,无统计学差异。两组患者治疗前后ESR、CRP比较,有统计学差异。但两者治疗后,CRP具有统计学差异,治疗组优于对照组;两组均有不良反应发生,两组间不良反应发生率差异无统计学意义(x2=0.54,p0.05)。两组免疫组化结果显示NF-kB及COX2在治疗前均有高表达,经治疗后有所下降,但是治疗组下降更明显。 结论: 实验研究:通过实验一发现AOM/DSS联合应用可以缩短造模的时间,诱导成不典型增生的时间可缩短为6周,二个循环。实验二利用中药慢溃宁颗粒与西药美沙拉嗪两者进行对比及观察p53及COX-2在结肠中的表达方面,说明两者均可预防和抑制UC向不典型增生转变。 临床研究:慢溃宁灌肠剂可明显预防和抑制UC向不典型增生转变。


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