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多成分环境对中药口服吸收影响的评价方法研究

李和伟  
【摘要】:中药的作用特点往往是多种成分同时发挥药效,对于单一成分来说,其处于受其他成分影响的多成分环境中。因此,中药成分的吸收必定会受到多成分环境的影响。但无论是美国FDA、欧盟EMA乃至中国CFDA,对多成分环境中单一成分的吸收评价方法皆无规定。基础研究中,多成分环境对单一成分吸收影响的评价方法也是空白。因此,采用对比研究的科研设计,在目标单一成分的吸收特征研究基础上,将其置于多成分环境中进行实验,通过多成分环境中目标化合物的定性锁定、定量测试和数学分析,以建立多成分环境对中药吸收影响的评价方法流程。 国际公认药物吸收的三个核心要素为溶解度、溶出度和肠渗透性,这也是生物药剂学分类的核心指标,本文主要是基于测定多成分环境对药物上述三个因素的变化情况,研究多成分环境对药物吸收的影响。科研设计的具体实施过程是以葛根素为目标单一成分,将其置于葛根芩连方中其他药味高含量成分模拟的多成分环境中,对多成分环境作用于葛根素溶解度、溶出度和渗透性的影响趋势、影响程度进行实验,对实验结果采用最小二乘法、人工神经网络等算法进行建模分析,进而构建了影响评价研究的方法流程,并制定了详尽的标准操作规程。具体研究内容包括以下几方面进行: 1.多成分环境对葛根素溶解度及溶出度影响的研究。 (1)首次研究多成分环境(黄芩苷、小檗碱和甘草酸)对葛根素溶解度的影响:采用递进式的实验设计方法,分别研究了单一成分(分别为黄芩苷、小檗碱和甘草酸)环境、两成分环境(分别为黄芩苷+甘草酸、黄芩苷+小檗碱和甘草酸+小檗碱)和三成分环境(黄芩苷+甘草酸+小檗碱)对葛根素溶解度影响的变化趋势,从而建立了多成分环境对葛根素溶解度影响的数学回归模型方程。在此研究基础上总结了多成分环境对葛根素水溶解度的影响规律:①影响趋势:黄芩苷对葛根素溶解度影响为增加溶解度;小檗碱在单独存在背景下,对葛根素溶解度的影响为先增加后降低的变化趋势,在多成分环境下,小檗碱表现为降低葛根素的溶解度;三成分环境下甘草酸对葛根素溶解度的影响为先增加后降低的变化规律,其他情况下甘草酸主要表现为增加葛根素的溶解度。②影响程度程度:多成分环境中各个成分对葛根素溶解度的影响效应:效应大小为黄芩苷小檗碱甘草酸。最后,我们将多成分环境对解葛根素溶解度的影响进行单元组合建模,并采用此模型方程预测了葛根芩连复方环境对葛根素溶解度的影响,预测结果与实测结果对应较好。(2)首次提出了多成分环境对中药单一成分溶出度影响的研究方法。建立了葛根素溶解度和特性溶出速率的关联模型方程,模型方程:特性溶出速率=0.1694x溶解度-0.1877,在此范围之内的决定系数:R2=0.9984,RMSE=0.0137。首次建立了葛根芩连复方片剂中葛根素于五种不同生理介质中(pH1.0,pH4.0,pH6.8,pH7.4和水)的溶出曲线,并采用Weibull、Higuchi和Ritger-Peppas等数学模型进行方程拟合,结果为:葛根芩连复方片剂中葛根素的溶出行为采用Weibull模型方程拟合效果最好,可采用此模型作为葛根素在制剂中的溶出行为描述。并采用f因子法和聚类分析法评价了在五种不同生理溶出介质下,复方中多成分对葛根素溶出行为的影响。结果表明,多成分环境(葛根芩连复方片)对葛根素的溶出行为的影响主要体现其在pHl.0溶出介质中溶出速度和程度均较慢,结果表明多成环境对葛根素在机体内的胃液中溶出是限制其吸收的主要环节。 2.多成分环境对葛根素渗透性影响的研究。 (1)葛根素肠渗透性研究:分别应用离体翻转肠囊模型、在体单向肠灌流模型和单向肠灌流并行肠静脉采血模型,测定葛根素单一成分和两成分环境下的渗透系数。通过比较三种模型的肠渗透系数定量分析结果,确定在体单向肠灌流模型适合于多成分环境对中药成分渗透性影响研究。多成分环境对葛根素渗透性的影响结果为:①影响趋势:小檗碱降低葛根素的渗透性,黄芩苷促进葛根素的渗透性,甘草酸也表现为降低葛根素的渗透性。②影响程度程度:首次提出了多成分环境下渗透性影响系数P影响概念,Pm肠=Ps肠(P影响+1),从多成分环境下多种组合对葛根素渗透系数的影响分析,其中有6种组合的P影响小于0,所以这6组加入成分均降低葛根素的肠渗透性;另外7种组合的P影响均大于0。表明上述7组加入成分提高了葛根素的肠渗透性。综合分析,加入甘草酸组P影响几乎全部为负值,甘草酸能显著降低葛根素肠渗透性。(2)建立了肠渗透性研究方法标准操作规程,重点解决单向肠灌流模型水分校正误差,单向肠灌流方法质控关键点。(3)探索构建一套多成分环境影响中药成分肠渗透性研究方法,根据本论文研究结果,离体翻转肠囊模型、在体单向肠灌流模型组合运用的策略是可行的,首先通过翻转肠囊法定性锁定可吸收成分,然后运用在体单向肠灌流法定量测定肠渗透系数,分别研究在不同的模拟多成分体系下中药成分的吸收情况,通过多成分环境下吸收影响系数P影响参数刻画多成分环境对中药成分吸收的影响。 3.建立了多成分环境对中药成分口服吸收影响的评价方法流程。 构建了多成分环境影响中药吸收的评价方法流程。具体分成三步,第一步是研究中药单一成分的吸收情况,以明确药物吸收的影响因素。第二步是根据多成分环境对药物吸收的影响结果,建立具有预测功能的数学模型,以分析多成分环境对药物吸收的影响趋势和强度。第三步是制订多成分配伍方案,创造适合吸收的多成分环境。 上述三个方面的内容,将药物吸收三因素相结合,体外和在体评价相结合,已有模型方程和自建数学模型方程相结合,提出多成分环境对药物吸收影响的评价的方法及药物吸收改进的方向。


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