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基于针刺抗抑郁临床疗效的效应机制研究和预测探索

杨昕婧  
【摘要】:研究目的抑郁症在病因上和临床上均具有高度异质性,并且对当今一线抗抑郁疗法(抗抑郁药物治疗和心理治疗)应答率较低。抑郁症的病理机制和治疗手段亟待新的研究和探索。大量研究表明电针治疗抑郁症安全性高且疗效显著。本研究通过电针和抗抑郁药物草酸艾司西酞普兰干预轻中度抑郁症患者的随机对照临床效应机制研究,探讨不同干预措施对临床症状—HPA轴—TLR4/NLRP3炎症免疫信号通路的相关同步性调节机制。探索潜在的抑郁症临床诊疗生物标记物,为个体化医学和不同特征的患者匹配干预措施提供依据。研究方法本研究设计为单盲双模拟随机对照临床试验,主要分为临床研究、机制研究和预测探索部分。临床研究部分将纳入的轻中度抑郁症患者随机分为:电针+安慰剂组(电针组)、安慰针+药物组(药物组)和电针+药物组,治疗6周。药物选用抗抑郁药物草酸艾司西酞普兰片,用药量遵医嘱。电针治疗每周3次,隔天1次,每次30分钟。针刺主要穴位为百会(接电)、印堂(接电),必配穴为神门、内关、三阴交、足三里和太冲。采用24项汉密尔顿抑郁量表(HAMD-24)、抑郁症状快速自评量表(QIDS-SR16)、临床总体印象表(CGI)、社会支持量表(SSRS)和生存质量量表(SF-36)进行临床评价。为保证安全性,治疗过程中每周进行哥伦比亚自杀量表(C-SSRS)、抗抑郁药副反应量表(SERS)和不良事件记录表的评定。治疗4周后随访。机制研究部分随机抽取一部分参与临床研究中的受试者,于治疗前后进行外周血采集,采用Elisa和qRT-PCR检测外周血中与HPA轴-TLR4/NLRP3炎症免疫信号通路相关指标的表达水平及变化情况。其中,Elisa检测CRH、ACTH、CORT、TLR4、NLRP3、IL-6、IL-1β、IL-18、TNF-α 的表达水平;qRT-PCR 检测 SGK1、GILZ、FKBP5、TLR4、NF-k B、NLRP3、IL-1β、IL-18mRNA的表达水平。采集性别、年龄与该部分受试者匹配的健康对照人群外周血及临床评价资料,检测指标及临床评价内容同抑郁症患者基线。最后,本研究尝试对影响抑郁症应答情况的预测因素进行了探索性分析,将抑郁症患者基线抑郁程度及特征作为自变量,应答情况作为因变量,采用逐步回归分析的方法建立方程模型,分析适用于不同干预措施的人群特征。研究结果临床研究部分(1)基线情况:本研究共纳入61例轻中度抑郁症患者,随机分为电针组20例,药物组20例,电针+药物组21例。三组患者治疗前一般人口学情况分布情况、抑郁严重程度、生存质量、社会支持程度经统计分析无显著性差异(p0.05),基线可比。(2)抑郁改善程度:治疗6周后,HAMD-24应答率电针+药物组最高(90%),其次分别为药物组(81.25%)和电针组(63.16%);HAMD-24临床痊愈率分别为药物组62.5%,电针+药物组60%,电针组47.37%,三组HAMD-24应答率、临床痊愈率无显著性差异(p0.05)。QIDS-SR16应答率电针+药物组最高(65%),其次分别为药物组(62.5%)和电针组(47.4%);QIDS-SR16临床痊愈率分别为药物组(68.8%),电针组(52.6%),电针+药物组(50%),三组QIDS-SR16应答率、临床痊愈率无显著性差异(p0.05)。三组患者治疗后CGI评价优于治疗前,组间对比无统计学差异(p0.05)。HAMD-24总评分、QIDS-SR16总评分重复测量方差分析结果显示:治疗后三组患者抑郁程度均有显著改善(p0.05),分组与时间的交互作用无统计学意义(p0.05),组间无统计学差异(p0.05)。(3)HAMD-24七大因子、核心症状改善程度:治疗6周后,三组患者HAMD-24七大因子均有显著改善(p0.05),组间各因子的改善程度无统计学差异(p0.05)。其中,电针对体重、认知障碍、睡眠障碍的改善优于其他因子。三组患者核心症状总评分均显著降低(p0.05),组间对比无显著差异(p0.05)。其中,电针组对有罪感、工作和兴趣、躯体化全身症状的改善最明显。(4)生存质量和社会支持的改善程度:三组患者治疗后生存质量均有显著提高(p0.01),组间对比无显著差异(p0.05)。其中,电针组生理职能、情感职能、躯体疼痛、生命活力、社交、总体健康、精神健康领域改善显著(p0.05)。电针组患者治疗后社会支持总评分有显著改善(p0.05);药物组和电针+药物组总评分治疗前后无显著差异(p0.05)。其中,电针组对社会支持主观领域改善效果更为显著(p0.05)。(5)安全性分析三组治疗前后SERS量表评分有统计学差异(p0.05),三组之间不良反应有显著性差异(p0.05)。三组治疗过程中发生的不良事件均为轻度;结局转归均为不良事件消失。机制研究部分(1)基本情况:Elisa测试基线采集抑郁症患者样本65例,健康对照样本21例;治疗前后成对样本49例,其中电针组15例,药物组15例,电针+药物组19例。qRT-PCR测试基线采集样抑郁症患者样本32例,健康对照样本21例;治疗前后成对样本32例,其中电针组10例,药物组10例,电针+药物组12例。三组患者人口学资料、抑郁严重程度等基线特征组间无显著性差异(p0.05),基线可比。(2)治疗前后指标表达水平变化情况:治疗结束后,电针+药物组IL-6表达水平显著下降(p0.05),GILZ mRNA表达水平显著升高(p0.05);药物组FKBP5 mRNA表达水平显著升高(p0.05)。(3)指标表达水平变化与HAMD-24七大因子、核心症状变化相关性分析:电针、针药联合治疗对各因子及核心症状的改善与HPA轴的CRH、SGK1mRNA等指标,炎症免疫信号通路的TLR4 mRNA、IL-1β等指标表达水平的变化存在显著相关性(p0.05);药物治疗相较于电针治疗,各指标及因子/核心症状变化水平之间存在的关联性较少。最后,本研究对影响抑郁症应答情况的预测因素进行了探索性分析。研究发现,适合于不同干预策略的轻中度抑郁症患者人群基本特征有所不同。结合临床评价及分子生物学指标,能更好地预测应答情况。结论电针治疗轻中度抑郁症安全有效,电针对抑郁症患者的生存质量和社会支持程度均有改善。相较于其他因子,电针对睡眠障碍和体重因子的改善更有优势;针药联合对七大因子及核心症状的改善具有叠加效应,其中以日夜变化、焦虑躯体化最为明显。电针对抑郁症的核心症状总体改善可能是从炎症免疫信号通路上游TLR4 mRNA开始发挥调节作用的。SGK1→NF-κB→IL-1β信号通路可能是电针改善认知障碍的作用途径之一。电针对阻滞因子,尤其是其中的工作和兴趣减退这一核心症状的改善,可能通过同时调控HPA轴与TLR4/NLRP3信号通路发挥作用。针药联合在调节抑郁的七大因子/核心症状时,其分子生物学作用机制可能也存在叠加效应。综上,在电针的调节作用下,轻中度抑郁症患者的临床症状与分子生物学指标表达水平之间存在复杂关联。电针对HPA轴-炎症免疫网络的同步性整体调控可能是电针对轻中度抑郁症的作用途径及作用特点;结合临床评价及分子生物学指标能更加全面地分析、预测不同干预措施的有效性。由于本研究为单中心且样本量较小,今后的研究需进一步扩大样本量,对本研究结果进行进一步确认和验证。


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