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新型PPAR双重激动剂F3SM和胆宁片治疗实验性斑马鱼肝纤维化的研究

赵静  
【摘要】:研究目的:建立二乙基亚硝胺诱导的斑马鱼肝纤维化模型,根据病理表现评价模型是否建立成功,并对肝指数、体重及谷草转氨酶活性进行检测,观察二乙基亚硝胺对斑马鱼产生的影响。模型稳定后,分别用新型抗肝纤维化药物F3SM,GFT505,OCA,胡椒碱,胆宁片等进行治疗,治疗结束后,通过肝脏组织病理切片,肝指数及体重变化对药物治疗进行评价分析,以明确各组药物对肝纤维化是否有治疗作用,并通过检测tgfbr2b,smad2等肝纤维化相关基因表达变化情况来初步探索药物发挥治疗作用的分子机制。研究方法:6月龄成年斑马鱼,用溶解浓度为150mg/L的二乙基亚硝胺养殖水浸泡6周,构建肝纤维化模型。模型建立成功及稳定后,随机分为F3SM组,GFT505组,OCA组,胡椒碱组,胆宁片组,阴性对照组,正常对照组,每组20条。对各组斑马鱼进行治疗,药物剂量:F3SM组:25ug/d;GFT505组:25ug/d;OCA组:25ug/d;胡椒碱组:40ug/d;胆宁片组:90ug/d;阴性对照组及正常对照组普通饮食。治疗3周后取肝组织测肝指数,做病理切片,RT-qPCR法检测tgfbr2b,smad2等肝纤维化相关基因转录水平的变化。研究结果:二乙基亚硝胺染毒6周后,肝组织病理HE染色可见肝脏组织结构紊乱,肝细胞变性坏死,有纤维结节形成,苦味酸天狼星红染色可见明显的胶原纤维沉积;肝指数及体重显著下降;谷草转氨酶无明显变化。各药物治疗组HE染色可见纤维化病变程度减轻,范围减小,苦味酸天狼星红染色可见胶原纤维沉积较阴性对照组变化明显。肝指数和体重方面:模型组与正常对照组相比,差异显著;GFT505组和胆宁片组肝指数较阴性对照组均略有升高(P0.05),具有统计学意义;其余各治疗组肝指数及体重与阴性对照组相比均升高,但不具有统计学意义。RT-qPCR结果:F3SM组:F3SM治疗后,tgfbr2b基因表达下调(P0.01),具有显著性统计学意义。Smad2基因表达下调(P0.05),具有统计学意义;GFT505组:GFT505治疗后,tgfbr2b基因表达水平下调(P0.05),具有统计学意义。smad2基因表达水平显著下调(P0.01),具有统计学意义;OCA组:OCA治疗后,tgfbr2b基因表达水平显著下调(P0.01),具有显著性差异。smad2基因表达水平下调(P0.001),具有极显著统计学意义;胡椒碱组:胡椒碱治疗后,tgfbr2b基因表达水平显著下调(P0.01),具有显著性差异,但smad2基因表达水平变化不显著;胆宁片组:治疗后,tgfbr2b基因表达显著下调(P0.01),具有显著性差异,但smad2基因表达水平变化不显著。研究结论:利用150mg/L浓度的二乙基亚硝胺浸泡6月龄的斑马鱼成鱼,染毒6周后,成功建立了斑马鱼肝纤维化模型,该模型稳定,重复性好;抗肝纤维化药物治疗3周后,病理显示肝纤维化程度得到改善,各组药物对二乙基亚硝胺诱导的肝纤维化斑马鱼有一定程度的治疗效果;通过对tgfbr2b,smad2基因mRNA水平的检测,可推断出各组药物均能通过下调肝纤维化相关基因及TGF β-Smad信号通路发挥作用。


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