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桂芍子喘颗粒对支气管哮喘大鼠的干预作用及MUC5AC/EGFR通路的影响

高琴琴  
【摘要】:支气管哮喘(bronchial asthma)简称哮喘,是常见的慢性呼吸道疾病之一,临床症状以喘促,胸闷为主,其发病机制与气道炎症、气道高反应性、气道黏液高分泌及气道重塑等因素有关。近年来支气管哮喘的发病率逐渐上升,严重影响人们的日常生活。中医药在治疗哮喘方面历史悠久,临床经验丰富。桂芍子喘颗粒由黄芪、桂枝、白芍等十一味中药组成,有健脾益肺,降气平喘的功效,适用于肺脾两虚、肺失宣降所致哮病。前期研究表明该方对支气管哮喘患者的临床症状和体征有显著改善作用。本研究采用卵蛋白所致支气管哮喘大鼠模型,通过检测气道阻力和动态顺应性观察桂芍子喘颗粒对大鼠气道反应性的影响,通过检测IgE、炎性细胞因子、BALF中EOS和WBC数量以及肺组织病理学观察其对气道炎症的影响,通过MUC5AC/EGFR信号通路研究其对气道黏液分泌的影响,为该方临床进一步应用提供参考。1桂芍子喘颗粒对卵蛋白所致哮喘大鼠的干预作用目的:观察桂芍子喘颗粒对卵蛋白所致支气管哮喘大鼠气道高反应性、气道炎症等的干预作用。方法:SPF级SD大鼠,随机分为7组:正常组、模型组、桂芍子喘颗粒高剂量组(2.68 g/kg)、桂芍子喘颗粒中剂量组(1.34 g/kg)、桂芍子喘颗粒低剂量组(0.67 g/kg)、阳性药醋酸地塞米松组(0.6 mg/kg),中药阳性药六君子丸+玉屏风散组(1.80 g/kg+1.51 g/kg)。采用OVA及AL(OH)3凝胶制备支气管哮喘大鼠模型。第1天大鼠三点(腹腔、两腹股沟)注射(10美国 OVA,100mg AL(OH)3凝胶)混悬液1 mL,腹腔0.5 mL,两腹股沟各0.25 mL。1周后对大鼠进行再次致敏,第15天采用1%卵蛋白每天雾化30 min,共10天,并于雾化前1小时灌胃给药。最后一次激发24小时后,依次雾化递增浓度的乙酰甲胆碱20 μL,测定大鼠肺功能RI和Cdyn的变化;ELISA法检测血清IgE、TNF-α、IL-4、IL-5、IL-17及肺泡灌洗液LTB4水平;光学显微镜下进行大鼠肺泡灌洗液EOS及WBC计数;肺组织HE染色,观察病理改变并评分。结果:①气道阻力:与正常组相比,模型组大鼠气道阻力在乙酰甲胆碱浓度为0、3.125、12.5、25mg/mL时升高(P0.05或P0.01);与模型组相比,桂芍子喘颗粒低剂量及醋酸地塞米松组在乙酰甲胆碱浓度0、3.125 mg/mL时气道阻力降低(P0.05或P0.01);桂芍子喘颗粒中剂量在乙酰甲胆碱浓度3.125、12.5mg/mL时气道阻力降低(P0.05);桂芍子喘颗粒高剂量在乙酰甲胆碱浓度3.125、12.5、25mg/mL时气道阻力降低(P0.05或P0.01);玉屏风颗粒+六君子丸组在乙酰甲胆碱浓度12.5mg/mL时气道阻力降低(P0.05)。②气道顺应性:与正常组相比,模型组大鼠气道顺应性在乙酰甲胆碱浓度为0、12.5mg/mL降低(P0.05);与模型组相比,桂芍子喘颗粒高剂量组大鼠气道顺应性在乙酰甲胆碱浓度为12.5mg/mL时降低(P0.05);醋酸地塞米松组大鼠气道顺应性在乙酰甲胆碱浓度为3.125、12.5 mg/mL时降低(P0.05)。③免疫指标:与正常组相比,模型组大鼠大鼠IgE、IL-4、IL-5、IL-17、LTB4水平上升(P0.05);与模型组相比,桂芍子喘颗粒低剂量组大鼠血清IgE、IL-5水平降低(P0.05),桂芍子喘中剂量组大鼠血清IgE、IL-5水平降低(P0.05),桂芍子喘颗粒高剂量组大鼠血清IgE、IL-4、IL-5、IL-17水平降低(P0.05),醋酸地塞米松组大鼠IgE、LTB4水平降低(P0.05),玉屏风颗粒+六君子丸组大鼠IgE、IL-4、IL-5、IL-17、LTB4水平降低(P0.05)。④肺泡灌洗液中EOS百分比及WBC计数:与正常组相比,模型组大鼠肺泡灌洗液中EOS百分比与WBC升高(P0.05);与模型组相比,桂芍子喘颗粒各剂量组大鼠肺泡灌洗液中EOS百分比降低(P0.05),桂芍子喘颗粒高剂量组、醋酸地塞米松组及玉屏风颗粒+六君子丸组WBC降低(P0.05)。⑤组织病理学观察:正常组大鼠肺组织支气管管壁如常,黏膜上皮完整,未见变性及坏死,平滑肌层厚薄适中,细胞排列有序;模型组大鼠肺组织支气管管壁增厚,管腔狭窄,黏膜上皮变性,偶见坏死、脱落,黏膜下层纤维组织增生,胶原沉积,平滑肌层肥厚,排列无序,间质纤维组织增生,多量炎细胞浸润,与正常组相比病理评分升高(P0.01);桂芍子喘颗粒各剂量组、醋酸地塞米松组及玉屏风颗粒+六君子丸组大鼠肺组织支气管支气管管壁轻度增厚,管腔狭窄改善,黏膜上皮未见变性及坏死,黏膜下层少量纤维组织增生,平滑肌层轻度增生,间质纤维组织增生,炎细胞浸润有所改善,与模型组相比病理评分降低(P0.01)。结论:桂芍子喘颗粒可降低支气管哮喘大鼠气道阻力,升高气道顺应性,降低血清IgE、IL-4、IL-5、IL-17水平,改善肺组织病理损伤,对哮喘大鼠气道高反应性、气道炎症具有改善作用。2桂芍子喘颗粒对支气管哮喘大鼠MUC5AC/EGFR通路的影响目的:观察桂芍子喘颗粒对卵蛋白所致哮喘大鼠IL-13、TGF-α、EGFR、MUC5AC表达的影响,研究其对气道黏液高分泌的影响。方法:采用OVA及AL(OH)3凝胶制备支气管哮喘大鼠模型,第1天大鼠三点(腹腔、两腹股沟)注射(10 mg OVA,100mg AL(OH)3凝胶)混悬液111 mL,腹腔0.5 mL,两腹股沟各0.25 mL,1周后对大鼠进行再次致敏,第15天采用1%卵蛋白每天雾化30 min,共10天,并于雾化前1小时灌胃给药。实验结束时取血及肺组织,ELISA法测定血清IL-13、肺泡灌洗液TGF-α水平;免疫组化法检测肺组织MUC5AC、EGFR蛋白表达;RT-PCR法检测肺组织MUC5AC、EGFRmRNA表达。结果:与正常组相比,模型组大鼠血清IL-13水平升高(P0.05),TGF-α水平有上升趋势,MUC5AC及EGFR蛋白及mRNA表达升高(P0.01);与模型组相比,桂芍子喘颗粒各剂量组、醋酸地塞米松组、玉屏风颗粒+六君子丸组大鼠肺组织MUC5AC及EGFR蛋白及mRNA表达降低(P0.05),桂芍子喘颗粒高剂量组、玉屏风颗粒+六君子丸组大鼠IL-13水平降低(P0.05),玉屏风颗粒+六君子丸组大鼠TGF-α水平降低(P0.05)。结论:桂芍子喘颗粒可降低支气管哮喘大鼠IL-13水平,下调MUC5AC和EGFR蛋白及mRNA表达,对支气管黏液分泌信号通路MUC5AC/EGFR具有一定调节作用。以上研究结果提示,桂芍子喘颗粒对支气管哮喘大鼠气道高反应性、气道炎症等具有一定改善作用,该作用可能与其调节相关细胞因子水平及MUC5AC/EGFR信号通路有关。


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