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脑血疏干预Nrf2/CD163诱导小胶质细胞M2型极化促进脑出血血肿吸收的机制

田超  
【摘要】:背景:脑出血(Intracerebral hemorrhage,ICH)是指非外伤性脑实质内血管破裂出血,在所有中风病中的比例大约为15%,住院死亡率高达40%。因其发病率高、致残重、致死性强的特点,给患者造成严重的精神和经济负担,是严重威胁人类生命的疾病之一。脑出血后24小时内,进入到脑组织的红细胞开始发生裂解,释放血红蛋白,血红蛋白会进一步分解为血红素,血红素在血红素加氧酶-1(Heme oxygenase-1,HO-1)的作用下降解为胆绿素,一氧化碳和铁。所有血肿来源的副产物都会引起炎症反应,扰乱脑细胞信号通路并最终导致细胞死亡。小胶质细胞被称为大脑巨噬细胞,具有免疫监视、防御、抗原提呈、吞噬和分泌功能。在适当的刺激下,小胶质细胞可以被激活为两个极化状态:经典激活表型M1和激活表型M2。核因子E2相关因2(Nuclear factor E2-related factor 2,Nrf2)被激活后可以促进小胶质细胞M2型极化,上调清道夫受体(Scavenger receptor cysteine-rich,SRCR)白细胞分化抗原 163(Cluster of differentiation 163,CD163)在小胶质细胞上的表达,CD163等清道夫受体具有识别血红蛋白的能力,增加小胶质细胞吞噬血红蛋白的能力,促进血肿吸收。在中医理论中,脑出血为离经之血,离经之血既为瘀血,瘀血停于脑脉之外成为压迫脑髓的有形之邪,瘀停脉外使脑髓受压构成了脑出血急性期的最初病机。对于瘀血中医上以活血化瘀为主要治法,而脑血疏口服液属于益气活血化瘀功效的中药制剂,在临床中应用广泛,由于安全性考虑,脑出血急性期不明确是否会再次引发出血,一般在脑出血3天后开始给药。大量的临床研究确定其疗效显著,可以明显促进血肿吸收,减小脑出血后的血肿体积,改善预后,所以我们对脑血疏口服液治疗脑出血用药时间点的安全性评价和其促进血肿吸收的作用机制研究具有重要的研究意义。目的:1.探讨脑血疏口服液用药时间点的安全性评价,为在“益气活血”理论指导下脑血疏口服液在临床治疗出血性中风病提供理论和实验依据。2.探讨脑血疏口服液干预Nrf2/CD163通路诱导小胶质细胞M2型极化促进脑出血血肿吸收的机制,为在“益气活血”理论指导下,脑血疏口服液治疗出血性中风病提供理论基础和实验依据。方法:1.SPF级健康雄性SD大鼠尾状核注射胶原酶Ⅶ建立脑出血模型,造模成功后随机分为模型组、脑血疏1组、脑血疏2组和依达拉奉组,假手术组和假手术给药组大鼠只进针并随机分组,每组各20只。在术后2h,假手术组和模型组给予生理盐水0.27ml/100g体重灌胃;脑血疏1组给予脑血疏口服液0.27ml/100g体重灌胃;依达拉奉组给予依达拉奉注射液0.54mg/100g体重腹腔注射。脑血疏2组在评估造模成功1天后给予脑血疏口服液0.27ml/100g体重灌胃给药,每组大鼠均每隔24h给药一次,总共给药3天。术后第1天和第3天,每组20只SD大鼠进行改良的神经功能缺损评分(Modified neurological severity score,mNSS);术后第3天,每组6只SD大鼠进行旷场实验,观察大鼠脑出血后神经功能缺损情况。给药3天后,每组3只SD大鼠断头取脑,分别通过HE染色、尼氏染色和Tunel染色的方法,观察大鼠脑出血后脑组织病理结构和神经元损伤凋亡情况。2.给药3天后,每组3只SD大鼠制备脑组织冰冻病理切片,每组5只SD大鼠取新鲜脑组织用于Western blot检测。通过免疫荧光和Western blot检测Nrf2、精氨酸酶-1(Arginase-1,Arg-1)、CD163和HO-1 蛋白的表达情况。结果:1.mNSS神经功能评分和旷场实验发现,模型组大鼠的神经功能评分显著高于假手术组,行走路程和站立次数显著少于假手术组,神经功能缺损明显;与模型组相比,脑血疏1组大鼠神经功能评分显著降低,行走路程和站立次数明显增多,神经功能缺损得到明显改善。与脑血疏2组相比,脑血疏1组大鼠神经功能评分有降低趋势,行走路程和站立次数有增加趋势。2.HE染色、尼氏染色和Tunel染色的结果显示,与假手术组相比,脑出血模型组大鼠脑组织中,脑水肿明显增加,神经细胞形态明显改变,凋亡神经元明显增多,损伤加重。与模型组相比,脑血疏1组大鼠脑水肿程度减小;神经元损伤明显改善,凋亡神经元减少。与脑血疏2组相比,脑血疏1组大鼠水肿程度、神经元损伤和凋亡神经元有降低趋势。3.免疫荧光的结果显示,脑出血模型组大鼠脑组织中Nrf2、Arg-1、CD163和HO-1的表达明显高于假手术组;与模型组变比,脑血疏通大鼠脑出血后脑组织中Nrf2、Arg-1、CD163和HO-1的表达明显增高。与脑血疏2组相比,脑血疏1组大鼠脑出血后脑组织中Nrf2、Arg-1、CD163和HO-1的表达有增加趋势。4.Western blot的结果显示,与假手术组相比,脑出血模型组大鼠脑组织中Nrf2、Arg-1、CD163和HO-1的表达明显升高。与模型组相比,脑血疏1组大鼠脑出血后脑组织中Nrf2、Arg-1、CD163和HO-1的表达明显增高。与脑血疏2组相比,脑血疏1组大鼠脑出血后脑组织中Nrf2、Arg-1、CD163和HO-1的表达有增加趋势。结论:脑血疏口服液能够明显减轻脑出血大鼠神经功能缺损,降低脑组织病理损伤,减轻神经元损伤情况,保护神经元的正常功能。脑血疏口服液能够通过干预Nrf2/CD163通路诱导小胶质细胞M2型极化来促进对血肿中血红蛋白的清除分解。并且实验结果表明,大鼠脑出血后给予脑血疏口服液治疗并未出现不良反应,术后给药比术后1d给药具有更好的治疗趋势。


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